Taselisib och enzalutamid vid behandling av patienter med androgenreceptorpositiv trippelnegativ metastaserande bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ge informerat skriftligt samtycke
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1
• Kliniskt stadium IV invasivt bröstkarcinom
• För fas 1b: HER2 negativ, enligt definition för fas II; alla ER/PR (negativa eller positiva) kan registreras i fas 1b-delen
• För fas II: ER-negativ (definierad som uttryck av ER i =< 1 % celler), PR-negativ (definierad som uttryck av PR i =< 1 % celler), HER2-negativ (acceptabla metoder för HER2-analys inkluderar IHC [0, 1 +], fluorescens in situ hybridisering [FISH] med HER2/centromer på kromosom 17 [CEN17] förhållande < 2, och/eller kromogen in situ hybridisering [CISH] med HER2/CEN-17 förhållande < 2), som tidigare dokumenterats av histologiska analys
• Androgenreceptorpositivitet, definierad som >= 10 % av tumörcellkärnor med immunreaktivitet för AR vid central granskning vid Vanderbilt
• Mätbar eller utvärderbar sjukdom med endast ben; mätbar sjukdom definieras som minst en lesion som noggrant kan mätas i minst en dimension genom Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) kriterier 1.1, med röntgenundersökningar inom 21 dagar från dag 1, cykel 1
• Valfritt antal tidigare terapier så länge som patienter har adekvat prestationsstatus och uppfyller alla andra behörighetskriterier
• Tidigare behandling med andra antiandrogener än enzalutamid är acceptabel
• Endast fas 1b: Formalinfixerade paraffininbäddade block (FFPB) eller färskfrusen vävnad från den ursprungliga diagnosen eller den metastatiska miljön bör lokaliseras; vävnad måste lämnas in med 3 veckors studiestart
• Endast fas II: Biopsi av en metastaserande lesion hos patienter med rimligt tillgängliga metastaserande lesioner (bröstvägg, hud, subkutan vävnad, lymfkörtlar, hud-, bröst-, skelett-, lung- och levermetastaser); om en någorlunda tillgänglig metastatisk lesion inte är tillgänglig, kan patienten gå på studie förutsatt att arkiverad vävnad är tillgänglig; men om en rimligt tillgänglig plats är tillgänglig för biopsi, måste patienten samtycka till biopsi; alla patienter som inte genomgår biopsi måste godkännas för studieregistrering av protokollordföranden; biopsier kan göras med lokalbedövning eller intravenös medveten sedering, enligt institutionella riktlinjer; om en biopsi kräver generell anestesi, är det endast tillåtet om förvärv av vävnad är kliniskt indicerat, och överflödig vävnad kan samlas in för forskningsändamål; patienter utan platser tillgängliga för biopsi måste ha tillgänglig vävnad (arkiverade formalinfixerade paraffininbäddade block [FFPB] eller färskfrusen vävnad från ursprunglig diagnos eller metastaserande miljö) för korrelativa studier; vävnad måste vara lokaliserad och tillgänglig vid tidpunkten för registrering (vävnaden måste lämnas in inom 3 veckor efter studiestart)
• Patienterna måste ha adekvat hematologisk, lever- och njurfunktion. Alla tester måste erhållas inom 28 dagar efter påbörjad behandling. Laborationer ska upprepas på cykel 1, dag 1 och måste fortfarande uppfylla behörighet. Dessa inkluderar:
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1500/mm^3
• Trombocytantal >= 75 000/mm^3
• Hemoglobin (HgB) >= 9 g/dL
• Kreatinin =< 1,5 X övre normala gränser (ULN)
• internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤2
• Totalt serumbilirubin =< 1,5 x ULN (hos patienter med känt Gilberts syndrom, totalt bilirubin =< 3,0 x ULN, med direkt bilirubin =< 1,5 x ULN)
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) =< 3 x ULN (eller =< 5,0 x ULN om levermetastaser finns)

• För patienter utan känd typ II-diabetes krävs följande vid screening:

  • Fastande plasmaglukos =< 160 mg/dL (7,49 mmol/L) och glykosylerat hemoglobin (HbA1c) < 7,5 % eller International Federation of Clinical Chemistry (IFCC) < 53 mmol/mol

• För patienter med typ II-diabetes som endast får oral antihyperglykemisk behandling (patienter som får insulin är inte berättigade), krävs följande vid screening:

  • HbA1c < 8,5 % eller IFCC < 69,4 mmol/mol
  • Stabil regim av oral antihyperglykemisk behandling utan insulinanvändning i minst 3 veckor före första studiebehandlingen
  • Fastande plasmaglukosnivåer =< 160 mg/dL (8,88 mmol/L) och ingen hypoglykemi (blodsocker [BS] < 60) under hemövervakning i minst 1 vecka innan studiestart
• Patienter måste kunna svälja och behålla oral medicin

• För patienter som inte är postmenopausala eller kirurgiskt sterila (frånvaro av äggstockar och/eller livmoder), överenskommelse om att förbli abstinenta eller att använda två adekvata preventivmetoder (t.ex. kondomer, diafragma, vasektomi/vasektomiserad partner, tubal ligering) under behandlingen period och i minst 30 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen eller 3 månader efter avslutad behandling med taselisib och/eller enzalutamid, beroende på vilket som är längst; hormonbaserade orala preventivmedel är inte tillåtna vid studier; postmenopausal definieras som:

  • Ålder >= 60 år
  • Ålder =< 60 år och amenorroisk i 12 månader i frånvaro av kemoterapi, tamoxifen, toremifen eller äggstockssuppression; eller follikelstimulerande hormon och östradiol i det postmenopausala området
• Patienter kan ha fått strålbehandling mot smärtsamma benmetastaser eller områden med förestående benfraktur så länge strålbehandlingen är avslutad >= 2 veckor före dag 1 i behandlingscykel 1; patienter som tidigare har fått strålbehandling måste ha återhämtat sig från toxicitet (=< grad 1) inducerad av denna behandling; baslinjeröntgenundersökningar måste erhållas efter avslutad strålning
• Patienterna måste genomföra alla screeningbedömningar

Exklusions kriterier:

• Alla typer av malabsorptionssyndrom som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen, inklusive historia av Crohns sjukdom eller inflammatorisk tarmsjukdom
• Samtidig anticancerterapi (kemoterapi, strålbehandling, kirurgi, immunterapi, hormonbehandling, biologisk terapi) annan än de som anges i protokollet; patienter måste ha avbrutit ovanstående cancerterapier i 1 vecka före den första dosen av studiemedicinering, samt återhämtat sig till baslinjen från toxicitet inducerad av tidigare behandlingar; alla prövningsläkemedel ska avbrytas 2 veckor före den första dosen av studieläkemedlet och strålbehandling måste ha avslutats >= 2 veckor innan påbörjad studieläkemedel (cykel 1, dag 1)
• Tidigare användning av PI3K- eller Akt-hämmare i metastaser för behandling av cancer; dessa inkluderar, men är inte begränsade till: taselisib, GDC-0941, GDC-0980, BEZ235, BKM120, LY294002, PIK-75, TGX-221, XL147, XL765, SF1126, PX-866, D-9106, D-9706, D-97503 , GSK615, CAL101; patienter som har fått PI3K/Akt-hämmare tidigare i < 4 veckor kommer att vara berättigade
• Tidigare behandling med enzalutamid
• Aktuell eller tidigare behandlad hjärnmetastas eller aktiv leptomeningeal sjukdom; huvudavbildning krävs under screening hos alla patienter för att utesluta förekomsten av metastaserande sjukdom i centrala nervsystemet (CNS).
• Historik med anfall eller något tillstånd som kan predisponera för anfall; historia av medvetslöshet eller övergående ischemisk attack inom 12 månader före dag 1
• Gravida eller ammande kvinnor
• Insulinberoende diabetes; patienter med typ II-diabetes måste uppfylla inklusionskriterierna ovan

• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till:

  • Pågående eller aktiv infektion som kräver parenterala antibiotika
  • Nedsatt lungfunktion (kronisk obstruktiv lungsjukdom [KOL] > grad 2, lungtillstånd som kräver syrgasbehandling) eller pågående dyspné i vila
  • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (klass III eller IV i New York Heart Associations klassificering för hjärtsjukdom)
  • Känd vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %
  • Instabil angina pectoris, angioplastik, stenting eller hjärtinfarkt inom 6 månader
  • Okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck > 160 mm Hg eller diastoliskt blodtryck > 100 mm Hg, hittat vid två på varandra följande mätningar åtskilda av en 1- eller 2-veckorsperiod trots adekvat medicinskt stöd)
  • Kliniskt signifikant hjärtarytmi (multifokala prematura ventrikulära sammandragningar, bigeminy, trigeminy, ventrikulär takykardi som är symptomatisk eller kräver behandling [National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0, grad 3])
  • Korrigerad QT med Fridericia-korrigeringsformeln (QTcF) >= 480 msek på screening-EKG (EKG)
  • Känd historia av QT/korrekt QT (QTc)-förlängning eller Torsades de Pointes (TdP)
  • ST-sänkning eller höjd av >= 1,5 mm i 2 eller fler avledningar
  • Diarré oavsett orsak >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2
  • Aktiv autoimmun sjukdom som inte kontrolleras av icke-steroida eller steroida (< 10 mg prednison per dag) antiinflammatoriska läkemedel eller aktiv inflammatorisk sjukdom, inklusive tunn- eller tjocktarmsinflammation såsom aktiv Crohns sjukdom eller ulcerös kolit, som kräver immunsuppressiv terapi
  • Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle äventyra patientsäkerheten eller begränsa efterlevnaden av studiekrav inklusive underhåll av en compliance/pillerdagbok
  • Känd historia av kronisk leversjukdom inklusive skrumplever, pågående alkoholmissbruk eller infektion med hepatit B-virus eller hepatit C-virus (aktivt eller bärare) eller njursvikt
  • Känd historia av kronisk pankreatit
  • Tillstånd som påverkar antalet lymfocyter, såsom infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller immunsuppressiv behandling
• Användning av förbjudna droger