Taselizyb i enzalutamid w leczeniu pacjentów z potrójnie ujemnym przerzutowym rakiem piersi z dodatnim receptorem androgenowym

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą wyrazić świadomą pisemną zgodę
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Inwazyjny rak sutka w IV stopniu zaawansowania klinicznego
• Dla fazy 1b: HER2 ujemny, jak zdefiniowano dla fazy II; każdy ER/PR (ujemny lub dodatni) można zapisać w części fazy 1b
• Dla fazy II: ER ujemny (definiowany jako ekspresja ER w komórkach =< 1%), PR ujemny (definiowany jako ekspresja PR w komórkach =< 1%), HER2 ujemny (dopuszczalne metody analizy HER2 obejmują IHC [0, 1 +], fluorescencyjna hybrydyzacja in situ [FISH] ze stosunkiem HER2/centromeru na chromosomie 17 [CEN17] < 2 i/lub chromogeniczna hybrydyzacja in situ [CISH] ze stosunkiem HER2/CEN-17 < 2), jak wcześniej udokumentowano badaniami histologicznymi analiza
• Obecność receptora androgenowego, zdefiniowana jako >= 10% jąder komórek nowotworowych z immunoreaktywnością dla AR w przeglądzie centralnym w Vanderbilt
• Mierzalna lub możliwa do oceny tylko kość choroba; mierzalna choroba jest zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) kryteria 1.1, ze skanami radiologicznymi w ciągu 21 dni od dnia 1, cyklu 1
• Dowolna liczba wcześniejszych terapii, o ile pacjenci mają odpowiedni stan sprawności i spełniają wszystkie inne kryteria kwalifikacyjne
• Dopuszczalne jest wcześniejsze leczenie antyandrogenami innymi niż enzalutamid
• Tylko faza 1b: należy zlokalizować utrwalone w formalinie bloczki zatopione w parafinie (FFPB) lub świeżo zamrożoną tkankę z pierwotnego rozpoznania lub przerzutów; tkankę należy dostarczyć w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia badania
• Tylko faza II: Biopsja zmiany przerzutowej u pacjentów z rozsądnie dostępnymi zmianami przerzutowymi (ściana klatki piersiowej, skóra, tkanka podskórna, węzły chłonne, skóra, pierś, kości, płuca i wątroba); jeśli rozsądnie dostępna zmiana przerzutowa nie jest dostępna, pacjent może przystąpić do badania pod warunkiem, że dostępna jest zarchiwizowana tkanka; jeśli jednak dostępne jest racjonalnie dostępne miejsce do biopsji, pacjent musi wyrazić zgodę na biopsję; każdy pacjent niepoddawany biopsji musi zostać zatwierdzony do włączenia do badania przez przewodniczącego protokołu; biopsje można wykonać w znieczuleniu miejscowym lub w świadomej sedacji dożylnej, zgodnie z wytycznymi instytucji; jeżeli biopsja wymaga znieczulenia ogólnego, to jest dozwolona tylko wtedy, gdy pobranie tkanki jest wskazane klinicznie, a nadmiar tkanki można pobrać do celów badawczych; pacjenci bez miejsc dostępnych do biopsji muszą mieć dostępną tkankę (zarchiwizowane bloczki parafinowe utrwalone w formalinie [FFPB] lub świeżo zamrożoną tkankę z pierwotnego rozpoznania lub miejsca przerzutów) do badań korelacyjnych; tkanka musi być zlokalizowana i dostępna w momencie rejestracji (tkanka musi zostać złożona w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia badania)
• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność hematologiczną, wątrobową i nerkową. Wszystkie badania należy wykonać w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia. Laboratoria mają być powtórzone w cyklu 1, dnia 1 i nadal muszą spełniać kryteria kwalifikacyjne. Obejmują one:
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3
• Liczba płytek >= 75 000/mm^3
• Hemoglobina (HgB) >= 9 g/dl
• Kreatynina =< 1,5 x górna granica normy (GGN)
• międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤2
• Całkowita bilirubina w surowicy =< 1,5 x ULN (u pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilberta bilirubina całkowita =< 3,0 x ULN, z bilirubiną bezpośrednią =< 1,5 x ULN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 3 x GGN (lub =< 5,0 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby)

• W przypadku pacjentów bez rozpoznanej cukrzycy typu II podczas badania przesiewowego wymagane jest:

  • Stężenie glukozy w osoczu na czczo =< 160 mg/dl (7,49 mmol/l) i hemoglobiny glikozylowanej (HbA1c) < 7,5% lub Międzynarodowej Federacji Chemii Klinicznej (IFCC) < 53 mmol/mol

• W przypadku pacjentów z cukrzycą typu II otrzymujących wyłącznie doustne leki przeciwhiperglikemiczne (pacjenci otrzymujący insulinę nie kwalifikują się) podczas badań przesiewowych wymagane są:

  • HbA1c < 8,5 % lub IFCC < 69,4 mmol/mol
  • Stabilny schemat doustnej terapii przeciwhiperglikemicznej bez stosowania insuliny przez co najmniej 3 tygodnie przed pierwszym badanym leczeniem
  • Poziom glukozy w osoczu na czczo =< 160 mg/dl (8,88 mmol/l) i brak hipoglikemii (poziom cukru we krwi [BS] < 60) podczas monitorowania w domu przez co najmniej 1 tydzień przed włączeniem do badania
• Pacjenci muszą być w stanie połknąć i zatrzymać lek doustny

• W przypadku pacjentek, które nie są po menopauzie lub nie są sterylne chirurgicznie (brak jajników i/lub macicy), zgoda na zachowanie abstynencji lub stosowanie dwóch odpowiednich metod antykoncepcji (np. prezerwatyw, diafragmy, wazektomii/partnerki po wazektomii, podwiązanie jajowodów) okresie i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub 3 miesiące po odstawieniu taselizybu i/lub enzalutamidu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy; doustne środki antykoncepcyjne na bazie hormonów nie są dozwolone podczas badań; okres pomenopauzalny definiuje się jako:

  • Wiek >= 60 lat
  • Wiek = < 60 lat i brak miesiączki przez 12 miesięcy przy braku chemioterapii, tamoksyfenu, toremifenu lub supresji jajników; lub hormon folikulotropowy i estradiol w okresie pomenopauzalnym
• Pacjenci mogli otrzymać radioterapię bolesnych przerzutów do kości lub obszarów zagrażających złamaniem kości, o ile radioterapia została zakończona >= 2 tygodnie przed 1. dniem 1. cyklu leczenia; pacjenci, którzy otrzymali wcześniej radioterapię, musieli ustąpić po toksyczności (=< stopień 1) wywołanej tym leczeniem; podstawowe badania radiologiczne należy wykonać po zakończeniu napromieniania
• Pacjenci muszą przejść wszystkie oceny przesiewowe

Kryteria wyłączenia:

• Każdy rodzaj zespołu złego wchłaniania znacząco wpływający na czynność przewodu pokarmowego, w tym choroba Leśniowskiego-Crohna lub nieswoiste zapalenie jelit w wywiadzie
• Jednoczesna terapia przeciwnowotworowa (chemioterapia, radioterapia, chirurgia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia biologiczna) inna niż określona w protokole; pacjenci musieli przerwać powyższe terapie przeciwnowotworowe na 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, a także powrócić do stanu początkowego po toksyczności wywołanej przez poprzednie terapie; wszelkie badane leki należy odstawić 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, a radioterapię należy zakończyć >= 2 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku (cykl 1, dzień 1)
• Wcześniejsze zastosowanie inhibitorów PI3K lub Akt w leczeniu raka z przerzutami; obejmują one między innymi: taselisib, GDC-0941, GDC-0980, BEZ235, BKM120, LY294002, PIK-75, TGX-221, XL147, XL765, SF1126, PX-866, D-87503, D-106669 , GSK615, CAL101; kwalifikują się pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali inhibitory PI3K/Akt przez < 4 tygodnie
• Wcześniejsze leczenie enzalutamidem
• Obecne lub wcześniej leczone przerzuty do mózgu lub aktywna choroba opon mózgowo-rdzeniowych; badanie obrazowe głowy jest wymagane u wszystkich pacjentów w celu wykluczenia obecności przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Historia napadu lub jakikolwiek stan, który może predysponować do napadu; historia utraty przytomności lub przemijającego napadu niedokrwiennego w ciągu 12 miesięcy przed 1. dniem
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• cukrzyca insulinozależna; pacjenci z cukrzycą typu II muszą spełniać kryteria włączenia określone powyżej

• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi:

  • Trwająca lub czynna infekcja wymagająca antybiotykoterapii pozajelitowej
  • upośledzenie czynności płuc (przewlekła obturacyjna choroba płuc [POChP] > stopnia 2, choroby płuc wymagające tlenoterapii) lub obecna duszność spoczynkowa
  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg klasyfikacji New York Heart Association dla chorób serca)
  • Znana frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%
  • Niestabilna dławica piersiowa, angioplastyka, stentowanie lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy
  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 160 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe > 100 mm Hg, stwierdzone w dwóch kolejnych pomiarach w odstępie 1 lub 2 tygodni pomimo odpowiedniego wsparcia medycznego)
  • Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca (wieloogniskowe przedwczesne skurcze komorowe, bigeminia, trigeminia, częstoskurcz komorowy objawowy lub wymagający leczenia [National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 4.0, stopień 3])
  • Skorygowany odstęp QT przy użyciu wzoru korekcyjnego Fridericia (QTcF) >= 480 ms na elektrokardiogramie przesiewowym (EKG)
  • Znana historia odstępu QT/prawidłowego wydłużenia odstępu QT (QTc) lub Torsades de Pointes (TdP)
  • Obniżenie lub uniesienie odcinka ST >= 1,5 mm w 2 lub więcej odprowadzeniach
  • Biegunka dowolnej przyczyny >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stopnia 2
  • Czynna choroba autoimmunologiczna, która nie jest kontrolowana przez niesteroidowe lub steroidowe (< 10 mg prednizonu na dobę) leki przeciwzapalne lub czynna choroba zapalna, w tym zapalenie jelita cienkiego lub grubego, takie jak czynna choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego, które wymaga leczenia immunosupresyjnego
  • Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które zagrażają bezpieczeństwu pacjenta lub ograniczają zgodność z wymogami badania, w tym prowadzenie dziennika przestrzegania zaleceń/pigułek
  • Znana historia przewlekłej choroby wątroby, w tym marskości wątroby, aktualnego nadużywania alkoholu lub zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C (czynnego lub nosiciela) lub niewydolnością nerek
  • Znana historia przewlekłego zapalenia trzustki
  • Stany wpływające na liczbę limfocytów, takie jak zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub terapia immunosupresyjna
• Używanie zabronionych narkotyków