Taselisib és enzalutamid androgénreceptor-pozitív hármas-negatív áttétes emlőrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek tájékoztatáson alapuló írásbeli beleegyezését kell adniuk
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota 0-1
• IV. klinikai stádiumú invazív emlőkarcinóma
• 1b. fázis esetén: HER2 negatív, a II. fázisban meghatározottak szerint; bármely ER/PR (negatív vagy pozitív) bejegyezhető az 1b fázisba
• II. fázis esetén: ER-negatív (az ER expressziója =<1% sejtben), PR-negatív (a PR expressziója =<1% sejtben), HER2-negatív (a HER2-analízis elfogadható módszerei közé tartozik az IHC [0, 1 +], fluoreszcens in situ hibridizáció [FISH] a HER2/centromerrel a 17-es kromoszómán [CEN17] aránya < 2, és/vagy kromogén in situ hibridizáció [CISH] a HER2/CEN-17 arányával < 2), a korábban szövettani vizsgálattal dokumentált elemzés
• Androgénreceptor-pozitivitás, úgy definiálva, mint az AR-re immunreaktivitással rendelkező tumorsejtmagok >= 10%-a, a Vanderbilt központi felülvizsgálata alapján
• Mérhető vagy csak csonttal értékelhető betegség; mérhető betegségnek minősül legalább egy olyan elváltozás, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-es kritériumai alapján, az 1. ciklus 1. napjától számított 21 napon belüli radiológiai vizsgálatokkal.
• Bármilyen számú korábbi terápia mindaddig, amíg a betegek megfelelő teljesítőképességgel rendelkeznek, és megfelelnek az összes többi alkalmassági kritériumnak
• Az enzalutamidtól eltérő antiandrogénekkel végzett előzetes kezelés elfogadható
• Csak az 1b. fázis: Formalin-fixált paraffinba ágyazott blokkokat (FFPB) vagy az eredeti diagnózisból vagy a metasztatikus állapotból származó frissen fagyasztott szövetet kell megtalálni; szövetet a vizsgálat megkezdése után 3 héttel kell benyújtani
• Csak a II. fázis: Áttétes lézió biopsziája olyan betegeknél, akiknél ésszerűen hozzáférhető áttétes léziók (mellkasfal, bőr, bőr alatti szövet, nyirokcsomók, bőr, mell, csontok, tüdő és máj metasztázisai) szenvednek; ha nem áll rendelkezésre ésszerűen hozzáférhető metasztatikus elváltozás, a beteg részt vehet a vizsgálatban, feltéve, hogy rendelkezésre áll archivált szövet; azonban, ha ésszerűen hozzáférhető hely áll rendelkezésre a biopsziához, a betegnek bele kell egyeznie a biopsziába; a biopszián át nem eső betegeket a protokollelnöknek jóvá kell hagynia a vizsgálatba való felvételhez; a biopsziát helyi érzéstelenítéssel vagy intravénás tudatos szedációval lehet elvégezni, az intézményi irányelveknek megfelelően; ha a biopszia általános érzéstelenítést igényel, akkor az csak akkor megengedett, ha a szövetfelvétel klinikailag indokolt, és a felesleges szövet kutatási célból gyűjthető; a biopsziához rendelkezésre álló helyekkel nem rendelkező betegeknek rendelkezniük kell rendelkezésre álló szövettel (archivált, formalinnal fixált paraffinba ágyazott blokkok [FFPB] vagy az eredeti diagnózisból vagy metasztatikus állapotból származó frissen fagyasztott szövet) a korrelatív vizsgálatokhoz; a szövetet a regisztráció időpontjában meg kell találni és rendelkezésre kell bocsátani (a szövetet a vizsgálat megkezdését követő 3 héten belül kell benyújtani)
• A betegeknek megfelelő hematológiai, máj- és vesefunkcióval kell rendelkezniük. Az összes vizsgálatot a kezelés megkezdését követő 28 napon belül el kell végezni. A laborvizsgálatokat meg kell ismételni az 1. ciklus 1. napján, és továbbra is meg kell felelnie a jogosultságnak. Ezek tartalmazzák:
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mm^3
• Thrombocytaszám >= 75 000/mm^3
• Hemoglobin (HgB) >= 9 g/dl
• Kreatinin = a normálérték felső határának 1,5-szerese (ULN)
• nemzetközi normalizált arány (INR) ≤2
• A teljes szérum bilirubin = < 1,5 x ULN (ismert Gilbert-szindrómás betegeknél az összbilirubin = < 3,0 x ULN, direkt bilirubin esetén = < 1,5 x ULN)
• Aszpartát aminotranszferáz (AST) és alanin aminotranszferáz (ALT) = < 3 x ULN (vagy =< 5,0 x ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen)

• Azon betegeknél, akiknél nem ismert II-es típusú cukorbetegség, a szűrés során a következők szükségesek:

  • Éhgyomri plazma glükóz = < 160 mg/dl (7.49 mmol/l) és glikozilált hemoglobin (HbA1c) < 7,5 % vagy a Nemzetközi Klinikai Kémiai Szövetség (IFCC) < 53 mmol/mol

• Azoknál a II-es típusú cukorbetegeknél, akik csak orális antihiperglikémiás kezelésben részesülnek (az inzulint kapó betegek nem alkalmasak), a szűrés során a következők szükségesek:

  • HbA1c < 8,5 % vagy IFCC < 69,4 mmol/mol
  • Stabil orális antihiperglikémiás terápia inzulin nélkül, legalább 3 hétig az első vizsgálati kezelés előtt
  • Az éhgyomri plazma glükózszintje =< 160 mg/dl (8,88 mmol/L) és nem volt hipoglikémia (vércukor [BS] < 60) az otthoni monitorozás során legalább 1 hétig a vizsgálatba való belépés előtt
• A betegeknek képesnek kell lenniük az orális gyógyszer lenyelésére és megtartására

• Azoknál a betegeknél, akik nem posztmenopauzás vagy műtétileg sterilek (petefészkek és/vagy méh hiánya), a kezelés során vállalják, hogy absztinensek maradnak, vagy két megfelelő fogamzásgátlási módszert (például óvszer, rekeszizom, vazektómia/vazectomizált partner, petevezeték lekötés) alkalmaznak. időszakban és legalább 30 napig a vizsgálati kezelés utolsó dózisa után vagy 3 hónapig a taseliszib és/vagy enzalutamid kezelés abbahagyása után, attól függően, hogy melyik a hosszabb; a hormon alapú orális fogamzásgátlók nem megengedettek a vizsgálat során; A posztmenopauzát a következőképpen határozzák meg:

  • Életkor >= 60 év
  • Életkor = < 60 év és 12 hónapig amenorrhoeás kemoterápia, tamoxifen, toremifen vagy petefészek-szuppresszió hiányában; vagy tüszőstimuláló hormon és ösztradiol a posztmenopauzás tartományban
• Lehetséges, hogy a betegek fájdalmas csontáttétek vagy közelgő csonttöréses területek sugárkezelését kapták mindaddig, amíg a sugárterápia befejeződött >= 2 héttel a kezelés 1. ciklusának 1. napja előtt; azoknak a betegeknek, akik korábban sugárkezelésben részesültek, fel kell gyógyulniuk a kezelés által kiváltott toxicitásból (=< 1. fokozat); a kiindulási radiológiai vizsgálatokat a besugárzás befejezése után kell elvégezni
• A betegeknek minden szűrővizsgálatot el kell végezniük

Kizárási kritériumok:

• Bármilyen felszívódási zavar szindróma, amely jelentősen befolyásolja a gyomor-bélrendszer működését, beleértve a Crohn-betegség vagy a gyulladásos bélbetegség anamnézisét
• A protokollban meghatározottaktól eltérő egyidejű rákellenes terápia (kemoterápia, sugárterápia, műtét, immunterápia, hormonterápia, biológiai terápia); a betegeknek meg kell szakítaniuk a fenti rákterápiákat a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 1 hétig, valamint helyre kell állniuk a korábbi kezelések által kiváltott toxicitásból; minden vizsgálati gyógyszert le kell állítani 2 héttel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, és a sugárkezelést legalább 2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt be kell fejezni (1. ciklus, 1. nap)
• PI3K vagy Akt inhibitorok korábbi alkalmazása áttétes környezetben rák kezelésére; ezek közé tartozik, de nem kizárólagosan: taselisib, GDC-0941, GDC-0980, BEZ235, BKM120, LY294002, PIK-75, TGX-221, XL147, XL765, SF1126, PX-866, D-8756, D-8756 , GSK615, CAL101; Azok a betegek, akik korábban <4 hétig kaptak PI3K/Akt inhibitorokat, jogosultak
• Előzetes enzalutamid kezelés
• Jelenlegi vagy korábban kezelt agyi metasztázis vagy aktív leptomeningeális betegség; A szűrés során minden betegnél fejképalkotás szükséges, hogy kizárják a központi idegrendszeri (CNS) áttétes betegség jelenlétét
• Az anamnézisben szereplő roham vagy bármely olyan állapot, amely hajlamosíthat a rohamra; eszméletvesztés vagy átmeneti ischaemiás roham az anamnézisben az 1. napot megelőző 12 hónapon belül
• Terhes vagy szoptató nők
• Inzulinfüggő cukorbetegség; típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknek meg kell felelniük a fent vázolt felvételi kritériumoknak

• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan:

  • Folyamatos vagy aktív fertőzés, amely parenterális antibiotikumot igényel
  • Tüdőfunkció károsodás (krónikus obstruktív tüdőbetegség [COPD] > 2. fokozat, oxigénterápiát igénylő tüdőbetegségek) vagy nyugalmi nehézlégzés
  • Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (a New York-i Szívszövetség szívbetegségekre vonatkozó osztályozásának III. vagy IV. osztálya)
  • Ismert bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50%
  • Instabil angina pectoris, angioplasztika, stentelés vagy szívinfarktus 6 hónapon belül
  • Nem kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás > 160 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm, két egymást követő mérés során 1 vagy 2 hetes periódus választja el a megfelelő orvosi támogatás ellenére)
  • Klinikailag jelentős szívritmuszavar (multifokális korai kamrai összehúzódások, bigeminia, trigeminia, kamrai tachycardia, amely tüneti vagy kezelést igényel [National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events, 4.0 verzió, 3. fokozat])
  • Fridericia korrekciós képlettel (QTcF) korrigált QT >= 480 msec a szűrési elektrokardiogramon (EKG)
  • Ismert QT/helyes QT (QTc) megnyúlás vagy Torsades de Pointes (TdP)
  • ST depresszió vagy >= 1,5 mm-es emelkedés 2 vagy több vezetékben
  • Bármilyen okból kiváltott hasmenés >= A mellékhatások általános terminológiai kritériumai (CTCAE) 2. fokozat
  • Aktív autoimmun betegség, amely nem szabályozható nem szteroid vagy szteroid (napi 10 mg prednizon) gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel vagy aktív gyulladásos betegség, beleértve a vékony- vagy vastagbélgyulladást, például az aktív Crohn-betegséget vagy a fekélyes vastagbélgyulladást, amely immunszuppresszív terápiát igényel
  • Pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek veszélyeztetik a betegek biztonságát vagy korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, beleértve a megfelelőségi/tablettanapló vezetését
  • Krónikus májbetegség ismert anamnézisében, beleértve a cirrózist, a jelenlegi alkoholfogyasztást vagy hepatitis B vírus vagy hepatitis C vírus (aktív vagy hordozó) fertőzést, vagy veseelégtelenséget
  • Ismert krónikus hasnyálmirigy-gyulladás
  • A limfocitaszámot befolyásoló állapotok, például a humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés vagy az immunszuppresszív kezelés
• Tiltott szerek használata