Taselisib 和 Enzalutamide 治疗雄激素受体阳性三阴性转移性乳腺癌患者

纳入标准：

• 患者必须提供知情的书面同意
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 0-1
• 临床IV期浸润性乳腺癌
• 对于 1b 期：HER2 阴性，如 II 期所定义；任何 ER/PR（阴性或阳性）都可以参加 1b 阶段部分
• 对于 II 期：ER 阴性（定义为 ER 在 =< 1% 细胞中的表达）、PR 阴性（定义为 PR 在 =< 1% 细胞中的表达）、HER2 阴性（可接受的 HER2 分析方法包括 IHC [0, 1 +]，荧光原位杂交 [FISH] 与 HER2/着丝粒在 17 号染色体 [CEN17] 比率 < 2，和/或显色原位杂交 [CISH] 与 HER2/CEN-17 比率 < 2），如先前通过组织学记录分析
• 雄激素受体阳性，定义为 >= 10% 的肿瘤细胞核在范德比尔特中央审查中对 AR 具有免疫反应性
• 可测量或仅骨骼可评估的疾病；可测量疾病定义为至少一个病变可以根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 标准 1.1 在至少一个维度上进行准确测量，并在第 1 天第 1 周期的 21 天内进行放射学扫描
• 只要患者有足够的体能状态并满足所有其他资格标准，任何数量的先前治疗
• 既往使用恩杂鲁胺以外的抗雄激素治疗是可以接受的
• 仅限 1b 期：应定位福尔马林固定石蜡包埋块 (FFPB) 或来自原始诊断或转移环境的新鲜冷冻组织；必须在研究开始后 3 周内提交组织
• 仅限 II 期：对转移性病灶（胸壁、皮肤、皮下组织、淋巴结、皮肤、乳房、骨骼、肺和肝转移）患者的转移性病灶进行活检；如果无法获得合理可及的转移性病灶，只要有存档组织可用，患者可以继续研究；但是，如果有一个合理可及的部位可用于活组织检查，则患者必须同意进行活组织检查；任何未接受活检的患者必须获得协议主席的批准才能参加研究；根据机构指南，活检可以在局部麻醉或静脉清醒镇静下进行；如果活检需要全身麻醉，则只有在临床上需要获取组织时才允许进行，并且可以收集多余的组织用于研究目的；没有可用于活检部位的患者必须有可用的组织（存档的福尔马林固定石蜡包埋块 [FFPB] 或来自原始诊断或转移设置的新鲜冷冻组织）用于相关研究；组织需要在注册时找到并可用（组织需要在研究开始后 3 周内提交）
• 患者必须具有足够的血液学、肝和肾功能。 所有测试必须在开始治疗后 28 天内完成。 实验室将在第 1 周期第 1 天重复，并且必须仍符合资格。 这些包括：
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1500/mm^3
• 血小板计数 >= 75,000/mm^3
• 血红蛋白 (HgB) >= 9 克/分升
• 肌酐 =< 1.5 X 正常上限 (ULN)
• 国际标准化比值（INR）≤2
• 总血清胆红素 =< 1.5 x ULN（在已知患有吉尔伯特综合征的患者中，总胆红素 =< 3.0 x ULN，直接胆红素 =< 1.5 x ULN）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 3 x ULN（或 =< 5.0 x ULN，如果存在肝转移）

• 对于没有已知 II 型糖尿病的患者，筛选时需要以下内容：

  • 空腹血糖 =< 160 mg/dL (7.49 mmol/L) 和糖化血红蛋白 (HbA1c) < 7.5 % 或国际临床化学联合会 (IFCC) < 53 mmol/mol

• 对于仅接受口服降糖治疗的 II 型糖尿病患者（接受胰岛素治疗的患者不符合条件），筛选时需要满足以下条件：

  • HbA1c < 8.5 % 或 IFCC < 69.4 mmol/mol
  • 首次研究治疗前至少 3 周不使用胰岛素的稳定口服降糖治疗方案
  • 在进入研究前至少 1 周的家庭监测期间，空腹血糖水平 =< 160 mg/dL (8.88 mmol/L) 且无低血糖（血糖 [BS] < 60）
• 患者必须能够吞咽并保留口服药物

• 对于非绝经后或手术绝育（没有卵巢和/或子宫）的患者，同意在治疗期间保持禁欲或使用两种适当的避孕方法（例如，避孕套、隔膜、输精管结扎术/输精管结扎术、输卵管结扎术）期间和最后一次研究治疗剂量后至少 30 天或停用他塞利西和/或恩杂鲁胺后 3 个月，以较长者为准；不允许在研究中使用基于激素的口服避孕药；绝经后定义为：

  • 年龄 >= 60 岁
  • 年龄 =< 60 岁并且在没有化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢抑制的情况下闭经 12 个月；或绝经后范围内的促卵泡激素和雌二醇
• 只要放射治疗在第 1 周期第 1 天之前 >= 2 周完成，患者可能已经接受了针对疼痛性骨转移或即将发生骨折的区域的放射治疗；先前接受过放疗的患者必须已从这种治疗引起的毒性（=< 1 级）中恢复；基线放射扫描必须在放射完成后获得
• 患者必须完成所有筛查评估

排除标准：

• 任何一种严重影响胃肠功能的吸收不良综合征，包括克罗恩病或炎症性肠病史
• 方案中规定的以外的并发抗癌治疗（化学疗法、放射疗法、手术、免疫疗法、激素疗法、生物疗法）；患者必须在首次服用研究药物之前停止上述癌症治疗 1 周，并且从先前治疗引起的毒性中恢复到基线；任何研究药物都应在研究药物首次给药前 2 周停用，放疗必须在研究药物开始前 >= 2 周完成（第 1 周期，第 1 天）
• 先前在转移环境中使用 PI3K 或 Akt 抑制剂治疗癌症；这些包括但不限于：taselisib、GDC-0941、GDC-0980、BEZ235、BKM120、LY294002、PIK-75、TGX-221、XL147、XL765、SF1126、PX-866、D-87503、D-106669 , GSK615, CAL101;之前接受过 PI3K/Akt 抑制剂治疗 < 4 周的患者将符合条件
• 既往接受过恩杂鲁胺治疗
• 当前或以前接受过治疗的脑转移或活动性软脑膜疾病；在筛查期间需要对所有患者进行头部成像，以排除中枢神经系统 (CNS) 转移性疾病的存在
• 癫痫发作史或任何可能诱发癫痫发作的情况；第 1 天前 12 个月内有意识丧失或短暂性脑缺血发作史
• 孕妇或哺乳期妇女
• 胰岛素依赖型糖尿病； II 型糖尿病患者必须符合上述纳入标准

• 不受控制的并发疾病，包括但不限于：

  • 需要肠外抗生素的持续或活动性感染
  • 肺功能受损（慢性阻塞性肺疾病 [COPD] > 2 级，需要氧疗的肺部疾病）或当前静息时呼吸困难
  • 有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏协会心脏病分类的 III 级或 IV 级）
  • 已知左心室射血分数 (LVEF) < 50%
  • 6个月内出现不稳定型心绞痛、血管成形术、支架置入术或心肌梗死
  • 不受控制的高血压（收缩压 > 160 毫米汞柱或舒张压 > 100 毫米汞柱，尽管有足够的医疗支持，但在间隔 1 或 2 周的两次连续测量中发现）
  • 有临床意义的心律失常（多灶性室性早搏、二联律、三联律、有症状或需要治疗的室性心动过速 [美国国家癌症研究所 - 不良事件通用术语标准，4.0 版，3 级]）
  • 使用 Fridericia 校正公式 (QTcF) 校正 QT >= 480 毫秒筛查心电图 (EKG)
  • QT/正确 QT (QTc) 延长或尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 的已知病史
  • 2 个或更多导联 ST 压低或抬高 >= 1.5 mm
  • 任何原因引起的腹泻 >= 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 2 级
  • 非类固醇或类固醇（< 10 mg 强的松/天）抗炎药无法控制的活动性自身免疫性疾病或活动性炎症性疾病，包括小肠或大肠炎症，如活动性克罗恩病或溃疡性结肠炎，需要免疫抑制治疗
  • 会危及患者安全或限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况，包括维持依从性/药丸日记
  • 已知的慢性肝病病史，包括肝硬化、当前酗酒或感染乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒（活性或携带者）或肾功能衰竭
  • 已知的慢性胰腺炎病史
  • 影响淋巴细胞计数的情况，例如人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或免疫抑制治疗
• 使用违禁药物