Taselisib und Enzalutamid bei der Behandlung von Patienten mit Androgenrezeptor-positivem dreifach negativem metastasierendem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine informierte schriftliche Zustimmung geben
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Klinisches invasives Mammakarzinom im Stadium IV
• Für Phase 1b: HER2-negativ, wie für Phase II definiert; jede ER/PR (negativ oder positiv) kann in den Phase-1b-Teil aufgenommen werden
• Für Phase II: ER-negativ (definiert als Expression von ER in =< 1 % Zellen), PR-negativ (definiert als Expression von PR in =< 1 % Zellen), HER2-negativ (zulässige Methoden der HER2-Analyse umfassen IHC [0, 1 +], Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung [FISH] mit HER2/Zentromer auf Chromosom 17 [CEN17]-Verhältnis < 2 und/oder chromogene In-situ-Hybridisierung [CISH] mit HER2/CEN-17-Verhältnis < 2), wie zuvor histologisch dokumentiert Analyse
• Androgenrezeptor-Positivität, definiert als >= 10 % der Tumorzellkerne mit Immunreaktivität für AR bei zentraler Überprüfung bei Vanderbilt
• Messbare oder nur durch Knochen auswertbare Erkrankung; Eine messbare Erkrankung ist definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)-Kriterien 1.1 mit radiologischen Scans innerhalb von 21 Tagen nach Tag 1, Zyklus 1, genau gemessen werden kann
• Beliebig viele vorherige Therapien, solange die Patienten einen angemessenen Leistungsstatus haben und alle anderen Eignungskriterien erfüllen
• Eine vorherige Behandlung mit anderen Antiandrogenen als Enzalutamid ist akzeptabel
• Nur Phase 1b: Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete Blöcke (FFPB) oder frisch gefrorenes Gewebe aus der ursprünglichen Diagnose oder der Metastasierung sollten lokalisiert werden; Gewebe muss 3 Wochen nach Studienbeginn eingereicht werden
• Nur Phase II: Biopsie einer metastatischen Läsion bei Patienten mit einigermaßen zugänglichen metastatischen Läsionen (Brustwand, Haut, Unterhautgewebe, Lymphknoten, Haut, Brust, Knochen, Lunge und Lebermetastasen); wenn keine vernünftigerweise zugängliche metastatische Läsion verfügbar ist, kann der Patient an der Untersuchung teilnehmen, vorausgesetzt, dass archiviertes Gewebe verfügbar ist; wenn jedoch eine einigermaßen zugängliche Stelle für die Biopsie verfügbar ist, muss der Patient der Biopsie zustimmen; alle Patienten, die sich keiner Biopsie unterziehen, müssen vom Protokollvorsitzenden für die Studienaufnahme genehmigt werden; Biopsien können gemäß den Richtlinien der Institution mit örtlicher Betäubung oder intravenöser Sedierung durchgeführt werden; wenn eine Biopsie eine Vollnarkose erfordert, ist sie nur erlaubt, wenn die Entnahme von Gewebe klinisch indiziert ist, und überschüssiges Gewebe kann zu Forschungszwecken entnommen werden; Patienten ohne Biopsiestellen müssen über verfügbares Gewebe (archivierte formalinfixierte, in Paraffin eingebettete Blöcke [FFPB] oder frisch gefrorenes Gewebe aus der ursprünglichen Diagnose oder Metastasierung) für korrelative Studien verfügen; Gewebe muss zum Zeitpunkt der Registrierung lokalisiert und verfügbar sein (Gewebe muss innerhalb von 3 Wochen nach Studienbeginn eingereicht werden)
• Die Patienten müssen eine ausreichende hämatologische, hepatische und renale Funktion haben. Alle Tests müssen innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Behandlung durchgeführt werden. Labs müssen in Zyklus 1, Tag 1, wiederholt werden und müssen dennoch die Berechtigung erfüllen. Diese beinhalten:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/mm^3
• Thrombozytenzahl >= 75.000/mm^3
• Hämoglobin (HgB) >= 9 g/dl
• Kreatinin = < 1,5 x Obergrenzen des Normalwerts (ULN)
• internationales normalisiertes Verhältnis (INR) ≤2
• Gesamt-Serumbilirubin = < 1,5 x ULN (bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom Gesamtbilirubin = < 3,0 x ULN, bei direktem Bilirubin = < 1,5 x ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 3 x ULN (oder = < 5,0 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)

• Bei Patienten ohne bekannten Typ-II-Diabetes ist beim Screening Folgendes erforderlich:

  • Nüchtern-Plasmaglukose = < 160 mg/dL (7.49 mmol/L) und glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) < 7,5 % oder International Federation of Clinical Chemistry (IFCC) < 53 mmol/mol

• Bei Patienten mit Typ-II-Diabetes, die nur eine orale anti-hyperglykämische Therapie erhalten (Patienten, die Insulin erhalten, sind nicht geeignet), ist Folgendes beim Screening erforderlich:

  • HbA1c < 8,5 % oder IFCC < 69,4 mmol/mol
  • Stabiles Regime einer oralen anti-hyperglykämischen Therapie ohne Verwendung von Insulin für mindestens 3 Wochen vor der ersten Studienbehandlung
  • Nüchtern-Plasmaglukosespiegel = < 160 mg/dL (8,88 mmol/L) und keine Hypoglykämie (Blutzucker [BS] < 60) während der Heimüberwachung für mindestens 1 Woche vor Studienbeginn
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten

• Bei Patientinnen, die nicht postmenopausal oder chirurgisch steril sind (Fehlen von Eierstöcken und/oder Gebärmutter), Vereinbarung, während der Behandlung abstinent zu bleiben oder zwei geeignete Verhütungsmethoden (z. B. Kondome, Diaphragma, Vasektomie/vasektomierter Partner, Eileiterunterbindung) anzuwenden Zeitraum und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments oder 3 Monate nach Absetzen von Taselisib und/oder Enzalutamid, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist; orale Kontrazeptiva auf Hormonbasis sind in der Studie nicht erlaubt; Postmenopause ist definiert als:

  • Alter >= 60 Jahre
  • Alter = < 60 Jahre und seit 12 Monaten amenorrhoisch ohne Chemotherapie, Tamoxifen, Toremifen oder Ovarialsuppression; oder follikelstimulierendes Hormon und Östradiol im postmenopausalen Bereich
• Patienten können eine Strahlentherapie an schmerzhaften Knochenmetastasen oder Bereichen mit drohendem Knochenbruch erhalten haben, solange die Strahlentherapie >= 2 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 der Behandlung abgeschlossen ist; Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie erhalten haben, müssen sich von der durch diese Behandlung verursachten Toxizität (= < Grad 1) erholt haben; Nach Abschluss der Bestrahlung müssen radiologische Grunduntersuchungen durchgeführt werden
• Die Patienten müssen alle Screening-Bewertungen absolvieren

Ausschlusskriterien:

• Jede Art von Malabsorptionssyndrom, das die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, einschließlich Morbus Crohn oder entzündlicher Darmerkrankung in der Anamnese
• Gleichzeitige Antikrebstherapie (Chemotherapie, Strahlentherapie, Operation, Immuntherapie, Hormontherapie, biologische Therapie) mit Ausnahme der im Protokoll angegebenen; Die Patienten müssen die oben genannten Krebstherapien 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienmedikation abgesetzt haben und sich von der Toxizität, die durch frühere Behandlungen verursacht wurde, auf den Ausgangswert erholt haben; alle Prüfmedikamente sollten 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation abgesetzt werden und die Strahlentherapie muss >= 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation abgeschlossen sein (Zyklus 1, Tag 1)
• Vorherige Anwendung von PI3K- oder Akt-Inhibitoren im metastasierten Setting zur Behandlung von Krebs; Dazu gehören unter anderem: Taselisib, GDC-0941, GDC-0980, BEZ235, BKM120, LY294002, PIK-75, TGX-221, XL147, XL765, SF1126, PX-866, D-87503, D-106669 , GSK615, CAL101; Patienten, die zuvor < 4 Wochen lang PI3K/Akt-Inhibitoren erhalten haben, sind geeignet
• Vorbehandlung mit Enzalutamid
• Aktuelle oder zuvor behandelte Hirnmetastasen oder aktive leptomeningeale Erkrankung; Eine Bildgebung des Kopfes ist während des Screenings bei allen Patienten erforderlich, um das Vorhandensein einer Metastasierung des Zentralnervensystems (ZNS) auszuschließen
• Vorgeschichte von Anfällen oder anderen Zuständen, die zu Anfällen prädisponieren können; Vorgeschichte von Bewusstlosigkeit oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 12 Monaten vor Tag 1
• Schwangere oder stillende Frauen
• insulinabhängiger Diabetes; Patienten mit Typ-II-Diabetes müssen die oben beschriebenen Einschlusskriterien erfüllen

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Laufende oder aktive Infektion, die parenterale Antibiotika erfordert
  • Beeinträchtigung der Lungenfunktion (chronisch obstruktive Lungenerkrankung [COPD] > Grad 2, Lungenerkrankungen, die eine Sauerstofftherapie erfordern) oder aktuelle Ruhedyspnoe
  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (Klasse III oder IV der Klassifikation der New York Heart Association für Herzerkrankungen)
  • Bekannte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %
  • Instabile Angina pectoris, Angioplastie, Stenting oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten
  • Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck > 160 mm Hg oder diastolischer Blutdruck > 100 mm Hg, festgestellt bei zwei aufeinanderfolgenden Messungen im Abstand von 1 oder 2 Wochen trotz angemessener medizinischer Unterstützung)
  • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (multifokale ventrikuläre Extrasystolen, Bigeminie, Trigeminus, ventrikuläre Tachykardie, die symptomatisch ist oder behandelt werden muss [National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0, Grad 3])
  • Korrigierte QT nach der Fridericia-Korrekturformel (QTcF) >= 480 ms im Screening-Elektrokardiogramm (EKG)
  • Bekannte Vorgeschichte von QT/korrekter QT (QTc)-Verlängerung oder Torsades de Pointes (TdP)
  • ST-Senkung oder -Hebung von >= 1,5 mm in 2 oder mehr Ableitungen
  • Durchfall jeglicher Ursache >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 2
  • Aktive Autoimmunerkrankung, die nicht durch nichtsteroidale oder steroidale (< 10 mg Prednison pro Tag) entzündungshemmende Medikamente kontrolliert wird, oder aktive entzündliche Erkrankung, einschließlich Dünn- oder Dickdarmentzündung wie aktiver Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, die eine immunsuppressive Therapie erfordert
  • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Patientensicherheit gefährden oder die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, einschließlich Führung eines Compliance-/Pillentagebuchs
  • Bekannte chronische Lebererkrankung in der Vorgeschichte, einschließlich Zirrhose, aktueller Alkoholmissbrauch oder Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus oder Hepatitis-C-Virus (aktiv oder Träger) oder Nierenversagen
  • Bekannte Vorgeschichte einer chronischen Pankreatitis
  • Zustände, die sich auf die Anzahl der Lymphozyten auswirken, wie z. B. eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder eine immunsuppressive Therapie
• Verwendung verbotener Drogen