Taselisibi ja entsalutamidi hoidettaessa potilaita, joilla on androgeenireseptoripositiivinen kolminegatiivinen metastaattinen rintasyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaiden on annettava tietoon perustuva kirjallinen suostumus
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1
• Kliinisen vaiheen IV invasiivinen rintasyöpä
• Vaihe 1b: HER2-negatiivinen, kuten vaiheelle II on määritelty; mikä tahansa ER/PR (negatiivinen tai positiivinen) voidaan kirjata vaiheen 1b osioon
• Vaihe II: ER-negatiivinen (määritelty ER:n ilmentymiseksi =< 1 % soluissa), PR-negatiivinen (määritelty PR:n ilmentymiseksi =< 1 % soluissa), HER2-negatiivinen (hyväksyttäviä HER2-analyysimenetelmiä ovat IHC [0, 1 +], fluoresenssi in situ -hybridisaatio [FISH], jossa HER2/sentromeeri kromosomissa 17 [CEN17] -suhde < 2, ja/tai kromogeeninen in situ -hybridisaatio [CISH], HER2/CEN-17-suhde < 2), kuten aiemmin on dokumentoitu histologisella tutkimuksella analyysi
• Androgeenireseptoripositiivisuus, määriteltynä >= 10 % kasvainsolujen ytimistä, joilla on immunoreaktiivinen AR:n keskitetysti Vanderbiltissä
• Mitattavissa oleva tai vain luusta arvioitava sairaus; mitattavissa oleva sairaus määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti ainakin yhdessä ulottuvuudessa Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) -kriteerien 1.1 avulla, radiologisilla skannauksilla 21 päivän sisällä päivästä 1, sykli 1
• Mikä tahansa määrä aikaisempia hoitoja, kunhan potilaalla on riittävä suorituskyky ja kaikki muut kelpoisuusehdot
• Aiempi hoito muilla antiandrogeeneillä kuin enzalutamidilla on hyväksyttävää
• Vain vaihe 1b: Formaliinikiinnitetyt parafiiniin upotetut lohkot (FFPB) tai tuore pakastettu kudos alkuperäisestä diagnoosista tai etäpesäkkeestä tulee paikantaa; kudos on toimitettava kolmen viikon kuluttua tutkimuksen aloittamisesta
• Vain vaihe II: Biopsia metastasoituneesta leesiosta potilailla, joilla on kohtuullisesti saatavilla olevia metastaattisia vaurioita (rintaseinämä, iho, ihonalainen kudos, imusolmukkeet, iho, rinta, luut, keuhkot ja maksametastaasit); jos kohtuullisesti saatavilla olevaa metastaattista vauriota ei ole saatavilla, potilas voi mennä tutkimukseen edellyttäen, että arkistoitua kudosta on saatavilla; jos koepalaa varten on kuitenkin käytettävissä kohtuullisesti saatavilla oleva paikka, potilaan on suostuttava biopsiaan; Protokollajohtajan on hyväksyttävä kaikki potilaat, joille ei tehdä koepalaa; biopsiat voidaan tehdä paikallispuudutuksessa tai suonensisäisellä tajuissaan sedaatiolla laitosten ohjeiden mukaisesti; jos biopsia vaatii yleisanestesian, se on sallittu vain, jos kudoksen hankinta on kliinisesti aiheellista ja ylimääräistä kudosta voidaan kerätä tutkimustarkoituksiin; potilailla, joilla ei ole biopsiapaikkoja, on oltava saatavilla kudosta (arkistoituja formaliinilla kiinnitettyjä parafiiniin upotettuja lohkoja [FFPB] tai tuoretta pakastettua kudosta alkuperäisestä diagnoosista tai etäpesäkkeistä) korrelatiivisia tutkimuksia varten; kudos on löydettävä ja saatavilla rekisteröintihetkellä (kudos on toimitettava 3 viikon kuluessa tutkimuksen aloittamisesta)
• Potilailla on oltava riittävä hematologinen, maksan ja munuaisten toiminta. Kaikki testit on suoritettava 28 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta. Laboratoriot on toistettava syklillä 1, päivänä 1, ja niiden on silti täytettävä kelpoisuus. Nämä sisältävät:
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/mm^3
• Verihiutaleiden määrä >= 75 000/mm^3
• Hemoglobiini (HgB) >= 9 g/dl
• Kreatiniini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
• kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤2
• Seerumin kokonaisbilirubiini = < 1,5 x ULN (potilailla, joilla on tunnettu Gilbertin oireyhtymä, kokonaisbilirubiini = < 3,0 x ULN, suoran bilirubiinin ollessa < 1,5 x ULN)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 3 x ULN (tai = < 5,0 x ULN, jos maksametastaaseja on)

• Potilailta, joilla ei ole tiedossa olevaa tyypin II diabetesta, seulonnassa vaaditaan:

  • Plasman paastoglukoosi = < 160 mg/dl (7.49 mmol/L) ja glykosyloitunut hemoglobiini (HbA1c) < 7,5 % tai kansainvälinen kliinisen kemian liitto (IFCC) < 53 mmol/mol

• Tyypin II diabetesta sairastaville potilaille, jotka saavat vain oraalista antihyperglykeemistä hoitoa (insuliinia saavat potilaat eivät ole kelvollisia), seulonnassa vaaditaan:

  • HbA1c < 8,5 % tai IFCC < 69,4 mmol/mol
  • Vakaa oraalinen antihyperglykeeminen hoito ilman insuliinin käyttöä vähintään 3 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoa
  • Plasman paastoglukoositasot = < 160 mg/dl (8,88 mmol/L) ja ei hypoglykemiaa (verensokeri [BS] < 60) kotiseurannassa vähintään 1 viikko ennen tutkimukseen tuloa
• Potilaiden on voitava niellä ja säilyttää suun kautta otettavat lääkkeet

• Potilaat, jotka eivät ole postmenopausaalisilla tai kirurgisesti steriileillä (munasarjojen ja/tai kohdun puuttuminen), suostuvat pysymään raittiudessa tai käyttämään kahta sopivaa ehkäisymenetelmää (esim. kondomia, palleaa, vasektomiaa/vasektomoitua kumppania, munanjohtimien sidontaa) jakson ja vähintään 30 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen tai 3 kuukautta taselisibin ja/tai entsalutamidin käytön lopettamisen jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi; hormonipohjaiset oraaliset ehkäisyvalmisteet eivät ole sallittuja tutkimuksessa; postmenopausaali määritellään seuraavasti:

  • Ikä >= 60 vuotta
  • Ikä = < 60 vuotta ja kuukautiset 12 kuukauden ajan ilman kemoterapiaa, tamoksifeenia, toremifeenia tai munasarjojen suppressiota; tai follikkelia stimuloiva hormoni ja estradioli postmenopausaalisella alueella
• Potilaat ovat saattaneet saada sädehoitoa tuskallisiin luumetastaaseihin tai uhkaaviin luunmurtuma-alueisiin, kunhan sädehoito on päättynyt >= 2 viikkoa ennen hoitojakson 1 päivää 1; potilaiden, jotka ovat saaneet aikaisempaa sädehoitoa, on oltava toipuneet tämän hoidon aiheuttamasta toksisuudesta (=< aste 1); lähtötason radiologiset skannaukset on hankittava säteilytyksen päätyttyä
• Potilaiden on suoritettava kaikki seulontaarvioinnit

Poissulkemiskriteerit:

• Kaikenlainen imeytymishäiriö, joka vaikuttaa merkittävästi ruoansulatuskanavan toimintaan, mukaan lukien Crohnin tauti tai tulehduksellinen suolistosairaus
• Samanaikainen syövän vastainen hoito (kemoterapia, sädehoito, leikkaus, immunoterapia, hormonihoito, biologinen hoito) muut kuin protokollassa määritellyt; potilaiden on täytynyt lopettaa yllä mainitut syöpähoidot 1 viikon ajaksi ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta sekä toipua lähtötasolle aikaisempien hoitojen aiheuttamasta toksisuudesta; kaikki tutkimuslääkkeet tulee lopettaa 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta ja sädehoidon on oltava päättynyt >= 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista (sykli 1, päivä 1)
• PI3K- tai Akt-estäjien aikaisempi käyttö metastaattisissa olosuhteissa syövän hoidossa; näitä ovat muun muassa: taselisib, GDC-0941, GDC-0980, BEZ235, BKM120, LY294002, PIK-75, TGX-221, XL147, XL765, SF1126, PX-866, D-8756, D6-8706 , GSK615, CAL101; potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin PI3K/Akt-estäjiä < 4 viikon ajan, ovat kelvollisia
• Aiempi hoito enzalutamidilla
• Nykyinen tai aiemmin hoidettu aivometastaasi tai aktiivinen leptomeningeaalinen sairaus; Pään kuvantaminen vaaditaan seulonnan aikana kaikilta potilailta keskushermoston (CNS) metastaattisen taudin poissulkemiseksi
• Aiempi kohtaus tai mikä tahansa tila, joka voi altistaa kohtaukselle; tajunnan menetys tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 12 kuukauden sisällä ennen päivää 1
• Raskaana oleville tai imettäville naisille
• insuliinista riippuvainen diabetes; tyypin II diabetesta sairastavien potilaiden on täytettävä yllä kuvatut mukaanottokriteerit

• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

  • Jatkuva tai aktiivinen infektio, joka vaatii parenteraalista antibioottia
  • Keuhkojen toiminnan heikkeneminen (krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus [COPD] > aste 2, happihoitoa vaativat keuhkosairaudet) tai nykyinen hengenahdistus levossa
  • Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin sydänsairauksien luokituksen luokka III tai IV)
  • Tunnettu vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 %
  • Epästabiili angina pectoris, angioplastia, stentointi tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä
  • Hallitsematon verenpaine (systolinen verenpaine > 160 mm Hg tai diastolinen verenpaine > 100 mm Hg, havaittu kahdessa peräkkäisessä mittauksessa, joiden välillä on 1 tai 2 viikon jakso riittävästä lääketieteellisestä tuesta huolimatta)
  • Kliinisesti merkittävä sydämen rytmihäiriö (multifokaaliset ennenaikaiset kammioiden supistukset, bigeminia, trigeminia, kammiotakykardia, joka on oireinen tai vaatii hoitoa [National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events, versio 4.0, grade 3])
  • Korjattu QT Friderician korjauskaavalla (QTcF) >= 480 ms seulontasähkökardiogrammissa (EKG)
  • Tunnettu QT/oikea QT-ajan (QTc) pidentyminen tai Torsades de Pointes (TdP)
  • ST:n painauma tai nousu >= 1,5 mm kahdessa tai useammassa johdossa
  • Mistä tahansa syystä johtuva ripuli >= haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit (CTCAE), luokka 2
  • Aktiivinen autoimmuunisairaus, jota ei saada hallintaan ei-steroidisilla tai steroideilla (< 10 mg prednisonia päivässä) tulehduskipulääkkeillä tai aktiivinen tulehdussairaus, mukaan lukien ohutsuolen tulehdus, kuten aktiivinen Crohnin tauti tai haavainen paksusuolitulehdus, joka vaatii immunosuppressiivista hoitoa
  • Psyykkiset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka vaarantaisivat potilasturvallisuuden tai rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista, mukaan lukien hoitomyöntyvyys/pilleripäiväkirjan pitäminen
  • Tunnettu krooninen maksasairaus, mukaan lukien kirroosi, nykyinen alkoholin väärinkäyttö tai hepatiitti B- tai hepatiitti C -virusinfektio (aktiivinen tai kantaja) tai munuaisten vajaatoiminta
  • Tunnettu krooninen haimatulehdus
  • Tilat, jotka vaikuttavat lymfosyyttien määrään, kuten ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai immunosuppressiohoito
• Kiellettyjen huumeiden käyttö