Taselisib a enzalutamid v léčbě pacientek s trojitě negativním metastatickým karcinomem prsu s pozitivním androgenním receptorem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí poskytnout informovaný písemný souhlas
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Invazivní karcinom mléčné žlázy klinického stadia IV
• Pro fázi 1b: HER2 negativní, jak je definováno pro fázi II; do části fáze 1b lze zapsat jakýkoli ER/PR (negativní nebo pozitivní).
• Pro fázi II: ER negativní (definováno jako exprese ER v =< 1 % buněk), PR negativní (definováno jako exprese PR v =< 1 % buněk), HER2 negativní (přijatelné metody HER2 analýzy zahrnují IHC [0, 1 +], fluorescenční in situ hybridizace [FISH] s HER2/centromera na chromozomu 17 [CEN17] poměr < 2, a/nebo chromogenní in situ hybridizace [CISH] s poměrem HER2/CEN-17 < 2), jak bylo dříve dokumentováno histologickým analýza
• Pozitivita androgenního receptoru, definovaná jako >= 10 % jader nádorových buněk s imunoreaktivitou pro AR na centrálním přehledu ve Vanderbilt
• Měřitelné nebo pouze kostní vyhodnotitelné onemocnění; měřitelné onemocnění je definováno jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru pomocí kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1, s radiologickými skeny do 21 dnů ode dne 1, cyklu 1
• Jakýkoli počet předchozích terapií, pokud mají pacienti odpovídající výkonnostní stav a splňují všechna ostatní kritéria způsobilosti
• Předchozí léčba jinými antiandrogeny než enzalutamidem je přijatelná
• Pouze fáze 1b: Měly by být lokalizovány bloky zalité ve formalínu fixované v parafínu (FFPB) nebo čerstvá zmrazená tkáň z původní diagnózy nebo metastatického nastavení; tkáň musí být předložena po 3 týdnech zahájení studie
• Pouze fáze II: Biopsie metastatické léze u pacientů s přiměřeně dostupnými metastatickými lézemi (hrudní stěna, kůže, podkožní tkáň, lymfatické uzliny, kůže, prsa, kosti, metastázy plic a jater); není-li dostupná přiměřeně dostupná metastatická léze, pacient může pokračovat ve studii za předpokladu, že je k dispozici archivovaná tkáň; pokud je však k dispozici přiměřeně dostupné místo pro biopsii, pacient musí s biopsií souhlasit; všichni pacienti, kteří nepodstupují biopsii, musí být pro zařazení do studie schváleni předsedou protokolu; biopsie mohou být prováděny s lokální anestezií nebo intravenózní sedací při vědomí, podle směrnic instituce; pokud biopsie vyžaduje celkovou anestezii, pak je povolena pouze tehdy, je-li získání tkáně klinicky indikováno a přebytečná tkáň může být odebrána pro výzkumné účely; pacienti bez míst dostupných pro biopsii musí mít k dispozici tkáň (archivované bloky zalité v parafínu fixované formalínem [FFPB] nebo čerstvou zmrazenou tkáň z původní diagnózy nebo metastatického nastavení) pro korelační studie; tkáň musí být umístěna a dostupná v době registrace (tkáň musí být předložena do 3 týdnů od zahájení studie)
• Pacienti musí mít odpovídající hematologické, jaterní a renální funkce. Všechny testy musí být získány do 28 dnů od zahájení léčby. Laboratoře se mají opakovat v cyklu 1, den 1 a musí stále splňovat způsobilost. Tyto zahrnují:
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mm^3
• Počet krevních destiček >= 75 000/mm^3
• Hemoglobin (HgB) >= 9 g/dl
• Kreatinin = < 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN)
• mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤2
• Celkový sérový bilirubin = < 1,5 x ULN (u pacientů se známým Gilbertovým syndromem celkový bilirubin = < 3,0 x ULN, s přímým bilirubinem = < 1,5 x ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) = < 3 x ULN (nebo = < 5,0 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)

• U pacientů bez známého diabetu typu II je při screeningu vyžadováno následující:

  • Plazmatická glukóza nalačno =< 160 mg/dl (7,49 mmol/l) a glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) < 7,5 % nebo Mezinárodní federace klinické chemie (IFCC) < 53 mmol/mol

• U pacientů s diabetem typu II, kteří dostávají pouze perorální antihyperglykemickou léčbu (nevhodní pacienti, kteří dostávají inzulín), je při screeningu vyžadováno následující:

  • HbA1c < 8,5 % nebo IFCC < 69,4 mmol/mol
  • Stabilní režim perorální antihyperglykemické léčby bez použití inzulinu po dobu alespoň 3 týdnů před první léčbou ve studii
  • Hladiny glukózy v plazmě nalačno = < 160 mg/dl (8,88 mmol/l) a žádná hypoglykémie (krevní cukr [BS] < 60) během domácího monitorování po dobu alespoň 1 týdne před vstupem do studie
• Pacienti musí být schopni polykat a uchovávat perorální léky

• U pacientek, které nejsou postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní (absence vaječníků a/nebo dělohy), souhlas, že během léčby zůstanou abstinenty nebo budou používat dvě adekvátní metody antikoncepce (např. období a po dobu alespoň 30 dnů po poslední dávce studijní léčby nebo 3 měsíce po vysazení taselisibu a/nebo enzalutamidu, podle toho, co je delší; hormonální perorální antikoncepce není ve studii povolena; Postmenopauza je definována jako:

  • Věk >= 60 let
  • Věk =< 60 let a amenorea po dobu 12 měsíců bez chemoterapie, tamoxifenu, toremifenu nebo ovariální suprese; nebo folikuly stimulující hormon a estradiol v postmenopauzálním rozmezí
• Pacienti mohou dostávat radiační terapii bolestivých kostních metastáz nebo oblastí hrozící zlomeniny kosti, pokud je radiační terapie dokončena >= 2 týdny před 1. dnem cyklu 1 léčby; pacienti, kteří podstoupili předchozí radioterapii, se museli zotavit z toxicity (=< stupeň 1) vyvolané touto léčbou; Po dokončení ozařování je nutné získat základní radiologické snímky
• Pacienti musí absolvovat všechna screeningová vyšetření

Kritéria vyloučení:

• Jakýkoli druh malabsorpčního syndromu významně ovlivňujícího gastrointestinální funkce, včetně Crohnovy choroby nebo zánětlivého onemocnění střev v anamnéze
• Souběžná protinádorová léčba (chemoterapie, radioterapie, operace, imunoterapie, hormonální léčba, biologická léčba) jiná než ta, která je uvedena v protokolu; pacienti museli přerušit výše uvedené terapie rakoviny po dobu 1 týdne před první dávkou studovaného léku a také se museli vrátit na výchozí hodnotu z toxicity vyvolané předchozími léčbami; jakákoliv hodnocená léčiva by měla být vysazena 2 týdny před první dávkou studovaného léčiva a radioterapie musí být dokončena >= 2 týdny před zahájením léčby studovaným léčivem (cyklus 1, den 1)
• Předchozí použití inhibitorů PI3K nebo Akt v metastatickém nastavení pro léčbu rakoviny; tyto zahrnují, ale nejsou omezeny na: taselisib, GDC-0941, GDC-0980, BEZ235, BKM120, LY294002, PIK-75, TGX-221, XL147, XL765, SF1126, PX-866, D-816603, D-816603 , GSK615, CAL101; vhodní budou pacienti, kteří dříve užívali inhibitory PI3K/Akt po dobu < 4 týdnů
• Předchozí léčba enzalutamidem
• Současné nebo dříve léčené mozkové metastázy nebo aktivní leptomeningeální onemocnění; zobrazení hlavy je vyžadováno během screeningu u všech pacientů k vyloučení přítomnosti metastatického onemocnění centrálního nervového systému (CNS).
• Anamnéza záchvatu nebo jakéhokoli stavu, který může předisponovat k záchvatu; anamnéza ztráty vědomí nebo tranzitorní ischemické ataky během 12 měsíců přede dnem 1
• Těhotné nebo kojící ženy
• diabetes závislý na inzulínu; pacienti s diabetem typu II musí splňovat kritéria pro zařazení uvedená výše

• Nekontrolovaná interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na:

  • Probíhající nebo aktivní infekce vyžadující parenterální antibiotika
  • Porucha funkce plic (chronická obstrukční plicní nemoc [CHOPN] > 2. stupeň, plicní stavy vyžadující kyslíkovou terapii) nebo současná klidová dušnost
  • Symptomatické městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV klasifikace podle New York Heart Association pro srdeční onemocnění)
  • Známá ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %
  • Nestabilní angina pectoris, angioplastika, stentování nebo infarkt myokardu během 6 měsíců
  • Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak > 160 mm Hg nebo diastolický krevní tlak > 100 mm Hg, zjištěný při dvou po sobě jdoucích měřeních oddělených 1 nebo 2 týdny navzdory dostatečné lékařské podpoře)
  • Klinicky významná srdeční arytmie (multifokální předčasné komorové kontrakce, bigeminie, trigeminie, ventrikulární tachykardie, která je symptomatická nebo vyžaduje léčbu [National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0, grade 3])
  • Korigovaný QT pomocí korekčního vzorce Fridericia (QTcF) >= 480 ms na screeningovém elektrokardiogramu (EKG)
  • Známá historie QT/správného prodloužení QT (QTc) nebo Torsades de Pointes (TdP)
  • ST deprese nebo elevace >= 1,5 mm ve 2 nebo více svodech
  • Průjem z jakékoli příčiny >= Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) stupeň 2
  • Aktivní autoimunitní onemocnění, které není kontrolováno nesteroidními nebo steroidními (< 10 mg prednisonu denně) protizánětlivými léky nebo aktivní zánětlivé onemocnění, včetně zánětu tenkého nebo tlustého střeva, jako je aktivní Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida, která vyžaduje imunosupresivní léčbu
  • Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by ohrozily bezpečnost pacienta nebo omezily dodržování požadavků studie, včetně vedení deníku dodržování předpisů/pilulky
  • Známá anamnéza chronického onemocnění jater včetně cirhózy, současného zneužívání alkoholu nebo infekce virem hepatitidy B nebo viru hepatitidy C (aktivní nebo nosič) nebo selhání ledvin
  • Známá anamnéza chronické pankreatitidy
  • Stavy, které ovlivňují počet lymfocytů, jako je infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo imunosupresivní léčba
• Užívání zakázaných drog