Taselisib ed Enzalutamide nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico triplo negativo positivo per il recettore degli androgeni

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono fornire un consenso scritto informato
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Carcinoma mammario invasivo in stadio IV clinico
• Per la fase 1b: HER2 negativo, come definito per la fase II; qualsiasi ER/PR (negativo o positivo) può essere iscritto alla porzione di fase 1b
• Per la fase II: ER negativo (definito come espressione di ER in =< 1% cellule), PR negativo (definito come espressione di PR in =< 1% cellule), HER2 negativo (metodi accettabili di analisi HER2 includono IHC [0, 1 +], ibridazione in situ fluorescente [FISH] con rapporto HER2/centromero sul cromosoma 17 [CEN17] < 2, e/o ibridazione in situ cromogenica [CISH] con rapporto HER2/CEN-17 < 2), come precedentemente documentato da esami istologici analisi
• Positività del recettore degli androgeni, definita come>= 10% dei nuclei delle cellule tumorali con immunoreattività per AR sulla revisione centrale presso Vanderbilt
• Malattia valutabile misurabile o esclusivamente ossea; la malattia misurabile è definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione in base ai criteri 1.1 dei criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST), con scansioni radiologiche entro 21 giorni dal giorno 1, ciclo 1
• Qualsiasi numero di terapie precedenti purché i pazienti abbiano un performance status adeguato e soddisfino tutti gli altri criteri di ammissibilità
• È accettabile un precedente trattamento con anti-androgeni diversi dall'enzalutamide
• Solo fase 1b: devono essere localizzati blocchi inclusi in paraffina fissati in formalina (FFPB) o tessuto fresco congelato dalla diagnosi originale o dall'impostazione metastatica; il tessuto deve essere presentato entro 3 settimane dall'inizio dello studio
• Solo fase II: biopsia di una lesione metastatica in pazienti con lesioni metastatiche ragionevolmente accessibili (parete toracica, pelle, tessuto sottocutaneo, linfonodi, pelle, mammella, ossa, polmone e metastasi epatiche); se non è disponibile una lesione metastatica ragionevolmente accessibile, il paziente può proseguire lo studio a condizione che sia disponibile tessuto archiviato; tuttavia, se è disponibile un sito ragionevolmente accessibile per la biopsia, il paziente deve acconsentire alla biopsia; tutti i pazienti non sottoposti a biopsia devono essere approvati per l'arruolamento nello studio dal presidente del protocollo; le biopsie possono essere eseguite con anestesia locale o sedazione cosciente endovenosa, secondo le linee guida istituzionali; se una biopsia richiede l'anestesia generale, è consentita solo se l'acquisizione di tessuto è clinicamente indicata e il tessuto in eccesso può essere raccolto per scopi di ricerca; i pazienti senza siti disponibili per la biopsia devono disporre di tessuto disponibile (blocchi inclusi in paraffina fissati in formalina archiviati [FFPB] o tessuto fresco congelato dalla diagnosi originale o dall'impostazione metastatica) per studi correlati; il tessuto deve essere localizzato e disponibile al momento della registrazione (il tessuto deve essere presentato entro 3 settimane dall'inizio dello studio)
• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale. Tutti i test devono essere ottenuti entro 28 giorni dall'inizio del trattamento. I laboratori devono essere ripetuti nel ciclo 1, giorno 1 e devono comunque soddisfare l'idoneità. Questi includono:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3
• Conta piastrinica >= 75.000/mm^3
• Emoglobina (HgB) >= 9 g/dL
• Creatinina = < 1,5 volte i limiti superiori della norma (ULN)
• rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤2
• Bilirubina sierica totale =< 1,5 x ULN (nei pazienti con sindrome di Gilbert nota, bilirubina totale =< 3,0 x ULN, con bilirubina diretta =< 1,5 x ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 3 x ULN (o =< 5,0 x ULN se sono presenti metastasi epatiche)

• Per i pazienti senza diabete di tipo II noto, allo screening è richiesto quanto segue:

  • Glicemia plasmatica a digiuno =< 160 mg/dL (7,49 mmol/L) ed emoglobina glicosilata (HbA1c) < 7,5 % o International Federation of Clinical Chemistry (IFCC) < 53 mmol/mol

• Per i pazienti con diabete di tipo II che ricevono solo terapia anti-iperglicemica orale (i pazienti che ricevono insulina non sono idonei), allo screening è richiesto quanto segue:

  • HbA1c < 8,5 % o IFCC < 69,4 mmol/mol
  • Regime stabile di terapia anti-iperglicemica orale senza uso di insulina per almeno 3 settimane prima del primo trattamento in studio
  • Livelli di glucosio plasmatico a digiuno = < 160 mg/dL (8,88 mmol/L) e nessuna ipoglicemia (glicemia [BS] < 60) durante il monitoraggio domiciliare per almeno 1 settimana prima dell'ingresso nello studio
• I pazienti devono essere in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale

• Per le pazienti che non sono in postmenopausa o chirurgicamente sterili (assenza di ovaie e/o utero), consenso a rimanere astinenti o a utilizzare due metodi contraccettivi adeguati (ad es. preservativi, diaframma, vasectomia/partner vasectomizzato, legatura delle tube), durante il trattamento periodo e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio o 3 mesi dopo l'interruzione di taselisib e/o enzalutamide, a seconda di quale sia il periodo più lungo; i contraccettivi orali a base di ormoni non sono ammessi nello studio; la postmenopausa è definita come:

  • Età >= 60 anni
  • Età = < 60 anni e amenorrea da 12 mesi in assenza di chemioterapia, tamoxifene, toremifene o soppressione ovarica; o ormone follicolo-stimolante ed estradiolo nella gamma postmenopausale
• I pazienti possono aver ricevuto radioterapia per metastasi ossee dolorose o aree di imminente frattura ossea, purché la radioterapia sia stata completata >= 2 settimane prima del giorno 1 del ciclo 1 di trattamento; i pazienti che hanno ricevuto una precedente radioterapia devono essersi ripresi dalla tossicità (=< grado 1) indotta da questo trattamento; le scansioni radiologiche di base devono essere ottenute dopo il completamento della radiazione
• I pazienti devono completare tutte le valutazioni di screening

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi tipo di sindrome da malassorbimento che influisca in modo significativo sulla funzione gastrointestinale, inclusa una storia di malattia di Crohn o malattia infiammatoria intestinale
• Terapie antitumorali concomitanti (chemioterapia, radioterapia, chirurgia, immunoterapia, terapia ormonale, terapia biologica) diverse da quelle specificate nel protocollo; i pazienti devono aver interrotto le suddette terapie antitumorali per 1 settimana prima della prima dose del farmaco in studio, nonché essersi ripresi al basale dalla tossicità indotta da trattamenti precedenti; qualsiasi farmaco sperimentale deve essere interrotto 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio e la radioterapia deve essere stata completata >= 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio (ciclo 1, giorno 1)
• Uso precedente di inibitori PI3K o Akt nel contesto metastatico per il trattamento del cancro; questi includono, ma non sono limitati a: taselisib, GDC-0941, GDC-0980, BEZ235, BKM120, LY294002, PIK-75, TGX-221, XL147, XL765, SF1126, PX-866, D-87503, D-106669 , GSK615, CAL101; i pazienti che hanno ricevuto inibitori PI3K/Akt in precedenza per <4 settimane saranno idonei
• Precedente trattamento con enzalutamide
• Metastasi cerebrali in atto o precedentemente trattate o malattia leptomeningea attiva; l'imaging della testa è necessario durante lo screening in tutti i pazienti per escludere la presenza di una malattia metastatica del sistema nervoso centrale (SNC).
• Storia di convulsioni o qualsiasi condizione che possa predisporre alle convulsioni; storia di perdita di coscienza o attacco ischemico transitorio entro 12 mesi prima del giorno 1
• Donne in gravidanza o in allattamento
• diabete insulino-dipendente; i pazienti con diabete di tipo II devono soddisfare i criteri di inclusione descritti sopra

• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a:

  • Infezione in corso o attiva che richiede antibiotici parenterali
  • Compromissione della funzione polmonare (broncopneumopatia cronica ostruttiva [BPCO] > grado 2, condizioni polmonari che richiedono ossigenoterapia) o dispnea in atto a riposo
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe III o IV della classificazione della New York Heart Association per le malattie cardiache)
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra nota (LVEF) <50%
  • Angina pectoris instabile, angioplastica, stenting o infarto del miocardio entro 6 mesi
  • Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica > 160 mm Hg o pressione arteriosa diastolica > 100 mm Hg, riscontrata in due misurazioni consecutive separate da un periodo di 1 o 2 settimane nonostante un adeguato supporto medico)
  • Aritmia cardiaca clinicamente significativa (contrazioni ventricolari premature multifocali, bigeminismo, trigeminismo, tachicardia ventricolare sintomatica o che richiede trattamento [National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0, grade 3])
  • QT corretto utilizzando la formula di correzione di Fridericia (QTcF) >= 480 msec sull'elettrocardiogramma di screening (ECG)
  • Anamnesi nota di prolungamento dell'intervallo QT/QT corretto (QTc) o Torsades de Pointes (TdP)
  • Sottoslivellamento o elevazione del tratto ST >= 1,5 mm in 2 o più derivazioni
  • Diarrea da qualsiasi causa >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grado 2
  • Malattia autoimmune attiva non controllata da farmaci antinfiammatori non steroidei o steroidei (< 10 mg di prednisone al giorno) o malattia infiammatoria attiva, inclusa l'infiammazione dell'intestino tenue o crasso come il morbo di Crohn attivo o la colite ulcerosa, che richiede una terapia immunosoppressiva
  • Malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero compromettere la sicurezza del paziente o limitare la conformità ai requisiti dello studio, incluso il mantenimento di un diario della conformità/pillola
  • Storia nota di malattia epatica cronica inclusa cirrosi, attuale abuso di alcol o infezione da virus dell'epatite B o virus dell'epatite C (attivo o portatore) o insufficienza renale
  • Storia nota di pancreatite cronica
  • Condizioni che influenzano la conta dei linfociti, come l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o la terapia immunosoppressiva
• Uso di droghe proibite