Taselisib en enzalutamide bij de behandeling van patiënten met androgeenreceptorpositieve triple-negatieve gemetastaseerde borstkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten geïnformeerde schriftelijke toestemming geven
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1
• Klinisch stadium IV invasief mammacarcinoom
• Voor fase 1b: HER2 negatief, zoals gedefinieerd voor fase II; elke ER/PR (negatief of positief) kan worden ingeschreven in het fase 1b-gedeelte
• Voor fase II: ER-negatief (gedefinieerd als expressie van ER in =< 1% cellen), PR-negatief (gedefinieerd als expressie van PR in =< 1% cellen), HER2-negatief (aanvaardbare methoden voor HER2-analyse omvatten IHC [0, 1 +], fluorescentie in situ hybridisatie [FISH] met HER2/centromeer op chromosoom 17 [CEN17] ratio < 2, en/of chromogene in situ hybridisatie [CISH] met HER2/CEN-17 ratio < 2), zoals eerder gedocumenteerd door histologische analyse
• Androgeenreceptorpositiviteit, gedefinieerd als >= 10% van de tumorcelkernen met immunoreactiviteit voor AR bij centrale beoordeling bij Vanderbilt
• Meetbare of alleen bot-evalueerbare ziekte; meetbare ziekte wordt gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) criteria 1.1, met radiologische scans binnen 21 dagen na dag 1, cyclus 1
• Elk aantal eerdere therapieën, zolang patiënten voldoende prestatiestatus hebben en aan alle andere geschiktheidscriteria voldoen
• Voorafgaande behandeling met andere anti-androgenen dan enzalutamide is acceptabel
• Alleen fase 1b: Formaline-gefixeerde paraffine-ingebedde blokken (FFPB) of vers ingevroren weefsel van de oorspronkelijke diagnose of de metastatische setting moeten worden gelokaliseerd; weefsel moet worden ingediend met 3 weken na aanvang van de studie
• Alleen fase II: biopsie van een metastatische laesie bij patiënten met redelijk toegankelijke metastatische laesies (borstwand, huid, onderhuids weefsel, lymfeklieren, huid, borst, botten, longen en levermetastasen); als er geen redelijk toegankelijke metastatische laesie beschikbaar is, kan de patiënt op onderzoek gaan, op voorwaarde dat er gearchiveerd weefsel beschikbaar is; als er echter een redelijk toegankelijke plaats beschikbaar is voor biopsie, moet de patiënt akkoord gaan met biopsie; alle patiënten die geen biopsie ondergaan, moeten door de protocolvoorzitter worden goedgekeurd voor deelname aan het onderzoek; biopsieën kunnen worden uitgevoerd met lokale anesthesie of intraveneuze bewuste sedatie, volgens de richtlijnen van de instelling; als voor een biopsie algehele anesthesie nodig is, is het alleen toegestaan ​​als het afnemen van weefsel klinisch geïndiceerd is en mag overtollig weefsel worden afgenomen voor onderzoeksdoeleinden; patiënten zonder beschikbare plaatsen voor biopsie moeten beschikbaar weefsel hebben (gearchiveerde, in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde blokken [FFPB] of vers ingevroren weefsel van de oorspronkelijke diagnose of metastatische setting) voor correlatieve onderzoeken; weefsel moet gelokaliseerd en beschikbaar zijn op het moment van registratie (weefsel moet binnen 3 weken na aanvang van het onderzoek worden ingediend)
• Patiënten moeten een adequate hematologische, lever- en nierfunctie hebben. Alle tests moeten binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd. Labs moeten worden herhaald op cyclus 1, dag 1 en moeten nog steeds voldoen aan de vereisten. Deze omvatten:
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/mm^3
• Aantal bloedplaatjes >= 75.000/mm^3
• Hemoglobine (HgB) >= 9 g/dL
• Creatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤2
• Totaal serumbilirubine =< 1,5 x ULN (bij patiënten met bekend syndroom van Gilbert, een totaal bilirubine =< 3,0 x ULN, met direct bilirubine =< 1,5 x ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) =< 3 x ULN (of =< 5,0 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn)

• Voor patiënten zonder bekende type II-diabetes is bij de screening het volgende vereist:

  • Nuchtere plasmaglucose =< 160 mg/dL (7.49 mmol/L) en geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) < 7,5 % of International Federation of Clinical Chemistry (IFCC) < 53 mmol/mol

• Voor patiënten met diabetes type II die alleen orale antihyperglykemische therapie krijgen (patiënten die insuline krijgen, komen niet in aanmerking), is het volgende vereist bij de screening:

  • HbA1c < 8,5 % of IFCC < 69,4 mmol/mol
  • Stabiel regime van orale antihyperglycemische therapie zonder insulinegebruik gedurende ten minste 3 weken voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling
  • Nuchtere plasmaglucosewaarden =< 160 mg/dl (8,88 mmol/l) en geen hypoglykemie (bloedsuikerspiegel [BS] < 60) tijdens thuismonitoring gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Patiënten moeten orale medicatie kunnen doorslikken en vasthouden

• Voor patiënten die niet postmenopauzaal of chirurgisch steriel zijn (afwezigheid van eierstokken en/of baarmoeder), akkoord om onthouding te blijven of om twee adequate anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. periode en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling of 3 maanden na stopzetting van taselisib en/of enzalutamide, afhankelijk van welke periode het langst is; orale anticonceptiva op basis van hormonen zijn niet toegestaan ​​tijdens de studie; postmenopauzaal wordt gedefinieerd als:

  • Leeftijd >= 60 jaar
  • Leeftijd = < 60 jaar en amenorroe gedurende 12 maanden zonder chemotherapie, tamoxifen, toremifen of ovariële onderdrukking; of follikelstimulerend hormoon en oestradiol in het postmenopauzale bereik
• Patiënten kunnen radiotherapie hebben gekregen voor pijnlijke botmetastasen of gebieden met dreigende botbreuken zolang de radiotherapie >= 2 weken voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1 van de behandeling is voltooid; patiënten die eerder bestraald zijn, moeten hersteld zijn van de door deze behandeling veroorzaakte toxiciteit (=< graad 1); baseline radiologische scans moeten worden verkregen na voltooiing van de bestraling
• Patiënten moeten alle screeningbeoordelingen voltooien

Uitsluitingscriteria:

• Elke vorm van malabsorptiesyndroom die de gastro-intestinale functie aanzienlijk beïnvloedt, inclusief een voorgeschiedenis van de ziekte van Crohn of inflammatoire darmaandoeningen
• Gelijktijdige antikankertherapie (chemotherapie, radiotherapie, chirurgie, immunotherapie, hormoontherapie, biologische therapie) anders dan vermeld in het protocol; patiënten moeten de bovenstaande kankertherapieën gedurende 1 week voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie hebben stopgezet, en ook hersteld zijn tot de uitgangswaarde van toxiciteit veroorzaakt door eerdere behandelingen; eventuele onderzoeksgeneesmiddelen moeten 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie worden stopgezet en radiotherapie moet >= 2 weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel zijn voltooid (cyclus 1, dag 1)
• Eerder gebruik van PI3K- of Akt-remmers in de metastatische setting voor de behandeling van kanker; deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot: taselisib, GDC-0941, GDC-0980, BEZ235, BKM120, LY294002, PIK-75, TGX-221, XL147, XL765, SF1126, PX-866, D-87503, D-106669 , GSK615, CAL101; patiënten die eerder < 4 weken PI3K/Akt-remmers hebben gekregen, komen in aanmerking
• Voorafgaande behandeling met enzalutamide
• Huidige of eerder behandelde hersenmetastasen of actieve leptomeningeale ziekte; beeldvorming van het hoofd is vereist tijdens screening bij alle patiënten om de aanwezigheid van metastatische ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) uit te sluiten
• Geschiedenis van toevallen of een aandoening die vatbaar kan zijn voor toevallen; voorgeschiedenis van bewustzijnsverlies of voorbijgaande ischemische aanval binnen 12 maanden vóór dag 1
• Zwangere of zogende vrouwen
• Insuline-afhankelijke diabetes; patiënten met diabetes type II moeten voldoen aan de hierboven beschreven inclusiecriteria

• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot:

  • Lopende of actieve infectie die parenterale antibiotica vereist
  • Verslechtering van de longfunctie (chronische obstructieve longziekte [COPD] > graad 2, longaandoeningen die zuurstoftherapie vereisen) of huidige kortademigheid in rust
  • Symptomatisch congestief hartfalen (klasse III of IV van de New York Heart Association-classificatie voor hartaandoeningen)
  • Bekende linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50%
  • Instabiele angina pectoris, angioplastiek, stent of myocardinfarct binnen 6 maanden
  • Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk > 160 mm Hg of diastolische bloeddruk > 100 mm Hg, gevonden bij twee opeenvolgende metingen gescheiden door een periode van 1 of 2 weken ondanks adequate medische ondersteuning)
  • Klinisch significante hartritmestoornissen (multifocale premature ventriculaire contracties, bigeminie, trigeminie, ventriculaire tachycardie die symptomatisch is of behandeling vereist [National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events, versie 4.0, graad 3])
  • Gecorrigeerde QT met behulp van de Fridericia-correctieformule (QTcF) >= 480 msec op screening-elektrocardiogram (EKG)
  • Bekende geschiedenis van QT/correcte QT (QTc) verlenging of torsades de pointes (TdP)
  • ST-depressie of elevatie van >= 1,5 mm in 2 of meer afleidingen
  • Diarree ongeacht de oorzaak >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 2
  • Actieve auto-immuunziekte die niet onder controle wordt gehouden door niet-steroïde of steroïde (< 10 mg prednison per dag) ontstekingsremmende geneesmiddelen of actieve ontstekingsziekte, waaronder ontsteking van de dunne of dikke darm, zoals actieve ziekte van Crohn of colitis ulcerosa, waarvoor immunosuppressieve therapie nodig is
  • Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de veiligheid van de patiënt in gevaar brengen of de naleving van de studievereisten beperken, waaronder het bijhouden van een nalevings-/pillendagboek
  • Bekende geschiedenis van chronische leverziekte waaronder cirrose, actueel alcoholmisbruik of infectie met hepatitis B-virus of hepatitis C-virus (actief of drager) of nierfalen
  • Bekende geschiedenis van chronische pancreatitis
  • Aandoeningen die het aantal lymfocyten beïnvloeden, zoals infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of immunosuppressieve therapie
• Gebruik van verboden middelen