Таселисиб и энзалутамид в лечении пациентов с положительным трижды отрицательным метастатическим раком молочной железы по рецепторам андрогенов

Критерии включения:

• Пациенты должны предоставить информированное письменное согласие
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1
• Инвазивная карцинома молочной железы IV клинической стадии
• Для фазы 1b: HER2 отрицательный, как определено для фазы II; любой ER / PR (отрицательный или положительный) может быть зачислен в часть фазы 1b
• Для фазы II: ER-отрицательный (определяется как экспрессия ER в клетках =<1%), PR-отрицательный (определяется как экспрессия PR в =<1% клеток), HER2-отрицательный (приемлемые методы анализа HER2 включают IHC [0, 1 +], флуоресцентная гибридизация in situ [FISH] с соотношением HER2/центромера на хромосоме 17 [CEN17] < 2 и/или хромогенная гибридизация in situ [CISH] с соотношением HER2/CEN-17 < 2), как было ранее подтверждено гистологическими исследованиями. анализ
• Позитивность рецептора андрогена, определяемая как> = 10% ядер опухолевых клеток с иммунореактивностью к АР при центральном обзоре в Вандербильте.
• Измеримое или поддающееся оценке заболевание только костей; поддающееся измерению заболевание определяется как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении с помощью критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), критерии 1.1, с рентгенологическим сканированием в течение 21 дня после дня 1, цикл 1.
• Любое количество предшествующих терапий при условии, что пациенты имеют адекватный общий статус и соответствуют всем другим критериям приемлемости.
• Допустимо предварительное лечение антиандрогенами, кроме энзалутамида.
• Только фаза 1b: должны быть обнаружены фиксированные формалином залитые в парафин блоки (FFPB) или свежезамороженная ткань из исходного диагноза или метастатического состояния; ткань должна быть представлена ​​за 3 недели до начала исследования
• Только фаза II: биопсия метастатического поражения у пациентов с достаточно доступными метастатическими поражениями (метастазы грудной клетки, кожи, подкожной клетчатки, лимфатических узлов, кожи, молочной железы, костей, легких и печени); если разумно доступное метастатическое поражение недоступно, пациент может продолжить исследование при условии наличия архива ткани; однако, если для биопсии доступно достаточно доступное место, пациент должен дать согласие на биопсию; любые пациенты, не подвергающиеся биопсии, должны быть одобрены для включения в исследование руководителем протокола; биопсия может быть выполнена под местной анестезией или внутривенной седацией в сознании в соответствии с руководящими принципами учреждения; если биопсия требует общей анестезии, то она допускается только при наличии клинических показаний, а избыточная ткань может быть собрана для исследовательских целей; пациенты без участков, доступных для биопсии, должны иметь доступную ткань (архивные фиксированные формалином залитые в парафин блоки [FFPB] или свежезамороженную ткань из исходного диагноза или метастазов) для корреляционных исследований; ткань должна быть обнаружена и доступна на момент регистрации (ткань должна быть представлена ​​в течение 3 недель после начала исследования)
• Пациенты должны иметь адекватную гематологическую, печеночную и почечную функцию. Все анализы должны быть получены в течение 28 дней после начала лечения. Лаборатории должны быть повторены в цикле 1, в день 1, и все еще должны соответствовать требованиям. К ним относятся:
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мм^3
• Количество тромбоцитов >= 75 000/мм^3
• Гемоглобин (HgB) >= 9 г/дл
• Креатинин = <1,5 X верхней границы нормы (ВГН)
• международное нормализованное отношение (МНО) ≤2
• Общий билирубин сыворотки = < 1,5 х ВГН (у пациентов с известным синдромом Жильбера общий билирубин = < 3,0 х ВГН, с прямым билирубином = < 1,5 х ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 3 x ВГН (или = < 5,0 x ВГН, если присутствуют метастазы в печени)

• Для пациентов без установленного диабета II типа при скрининге требуется следующее:

  • Глюкоза плазмы натощак = < 160 мг/дл (7,49 ммоль/л) и гликозилированный гемоглобин (HbA1c) < 7,5 % или Международная федерация клинической химии (IFCC) < 53 ммоль/моль

• Для пациентов с диабетом II типа, получающих только пероральную сахароснижающую терапию (пациенты, получающие инсулин, не подходят), при скрининге требуется следующее:

  • HbA1c < 8,5 % или IFCC < 69,4 ммоль/моль
  • Стабильный режим пероральной сахароснижающей терапии без использования инсулина в течение как минимум 3 недель до первого исследуемого лечения.
  • Уровень глюкозы в плазме натощак = < 160 мг/дл (8,88 ммоль/л) и отсутствие гипогликемии (сахар в крови [BS] <60) во время домашнего мониторинга в течение как минимум 1 недели до включения в исследование
• Пациенты должны быть в состоянии глотать и удерживать пероральные лекарства.

• Для пациенток, не находящихся в постменопаузе или хирургически стерильных (отсутствие яичников и/или матки), согласие на воздержание или использование двух адекватных методов контрацепции (например, презервативов, диафрагмы, вазэктомии/вазэктомии партнера, перевязки маточных труб) во время лечения период и не менее 30 дней после последней дозы исследуемого препарата или 3 месяца после прекращения приема тазелисиба и/или энзалутамида, в зависимости от того, что дольше; оральные контрацептивы на гормональной основе не допускаются к исследованию; постменопауза определяется как:

  • Возраст >= 60 лет
  • Возраст < 60 лет и аменорея в течение 12 месяцев при отсутствии химиотерапии, тамоксифена, торемифена или подавления функции яичников; или фолликулостимулирующий гормон и эстрадиол в постменопаузальном диапазоне
• Пациенты могут получать лучевую терапию по поводу болезненных метастазов в костях или областей угрожающих переломов костей, если лучевая терапия завершена >= 2 недель до 1-го дня 1-го цикла лечения; пациенты, ранее получавшие лучевую терапию, должны были оправиться от токсичности (=< степени 1), вызванной этим лечением; исходное рентгенологическое сканирование должно быть получено после завершения облучения
• Пациенты должны пройти все скрининговые оценки

Критерий исключения:

• Любой вид синдрома мальабсорбции, значительно влияющий на функцию желудочно-кишечного тракта, включая болезнь Крона или воспалительное заболевание кишечника в анамнезе.
• Сопутствующая противораковая терапия (химиотерапия, лучевая терапия, хирургия, иммунотерапия, гормональная терапия, биологическая терапия), кроме указанных в протоколе; пациенты должны были прекратить вышеуказанные методы лечения рака за 1 неделю до первой дозы исследуемого препарата, а также восстановиться до исходного уровня от токсичности, вызванной предыдущим лечением; прием любых исследуемых препаратов следует прекратить за 2 недели до приема первой дозы исследуемого препарата, а лучевая терапия должна быть завершена >= за 2 недели до начала приема исследуемого препарата (цикл 1, день 1)
• Предшествующее использование ингибиторов PI3K или Akt в условиях метастазирования для лечения рака; они включают, но не ограничиваются: таселисиб, GDC-0941, GDC-0980, BEZ235, BKM120, LY294002, PIK-75, TGX-221, XL147, XL765, SF1126, PX-866, D-87503, D-106669. , ГСК615, КАЛ101; пациенты, ранее получавшие ингибиторы PI3K/Akt в течение < 4 недель, будут иметь право на
• Предварительное лечение энзалутамидом
• Текущие или ранее леченные метастазы в головной мозг или активное лептоменингеальное заболевание; визуализация головы требуется во время скрининга у всех пациентов, чтобы исключить наличие метастатического поражения центральной нервной системы (ЦНС)
• История судорог или любое состояние, которое может предрасполагать к судорогам; история потери сознания или транзиторной ишемической атаки в течение 12 месяцев до 1-го дня
• Беременные или кормящие женщины
• инсулинозависимый сахарный диабет; пациенты с диабетом II типа должны соответствовать критериям включения, изложенным выше.

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь:

  • Текущая или активная инфекция, требующая парентерального введения антибиотиков
  • Нарушение функции легких (хроническая обструктивная болезнь легких [ХОБЛ] > 2 степени, заболевания легких, требующие оксигенотерапии) или текущая одышка в покое
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс III или IV по классификации болезней сердца Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
  • Известная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%
  • Нестабильная стенокардия, ангиопластика, стентирование или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст., обнаруженное при двух последовательных измерениях с промежутком в 1 или 2 недели, несмотря на адекватную медицинскую поддержку)
  • Клинически значимая сердечная аритмия (мультифокальная экстрасистолия желудочков, бигеминия, тригеминия, желудочковая тахикардия, которая является симптоматической или требует лечения [Национальный институт рака - Общие критерии терминологии нежелательных явлений, версия 4.0, степень 3])
  • Скорректированный интервал QT с использованием формулы коррекции Фридериции (QTcF) >= 480 мс на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ)
  • Известная история удлинения интервала QT/правильного интервала QT (QTc) или пируэтной желудочковой тахикардии (TdP)
  • Депрессия или подъем ST >= 1,5 мм в 2 или более отведениях
  • Диарея любой причины >= Общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE) степени 2
  • Активное аутоиммунное заболевание, которое не контролируется нестероидными или стероидными (< 10 мг преднизолона в день) противовоспалительными препаратами или активное воспалительное заболевание, включая воспаление тонкого или толстого кишечника, такое как активная болезнь Крона или язвенный колит, требующее иммуносупрессивной терапии
  • Психическое заболевание/социальные ситуации, которые могут поставить под угрозу безопасность пациента или ограничить соблюдение требований исследования, включая ведение дневника соблюдения/приема лекарств
  • Хроническое заболевание печени в анамнезе, включая цирроз, злоупотребление алкоголем в настоящее время, инфицирование вирусом гепатита В или вирусом гепатита С (активным или носителем) или почечная недостаточность.
  • Известный анамнез хронического панкреатита
  • Состояния, которые влияют на количество лимфоцитов, такие как инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или иммуносупрессивная терапия
• Использование запрещенных препаратов