Taselisib og enzalutamid i behandling av pasienter med androgenreseptorpositiv trippelnegativ metastatisk brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må gi informert skriftlig samtykke
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1
• Klinisk stadium IV invasiv brystkreft
• For fase 1b: HER2 negativ, som definert for fase II; enhver ER/PR (negativ eller positiv) kan registreres i fase 1b-delen
• For fase II: ER-negativ (definert som uttrykk for ER i =< 1 % celler), PR-negativ (definert som uttrykk av PR i =< 1 % celler), HER2-negativ (akseptable metoder for HER2-analyse inkluderer IHC [0, 1 +], fluorescens in situ hybridisering [FISH] med HER2/sentromer på kromosom 17 [CEN17] ratio < 2, og/eller kromogene in situ hybridisering [CISH] med HER2/CEN-17 ratio < 2), som tidligere dokumentert av histologisk analyse
• Androgenreseptorpositivitet, definert som >= 10 % av tumorcellekjerner med immunreaktivitet for AR ved sentral gjennomgang hos Vanderbilt
• Målbar eller kun evaluerbar sykdom; målbar sykdom er definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon ved hjelp av responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) kriteriene 1.1, med radiologiske skanninger innen 21 dager etter dag 1, syklus 1
• Et hvilket som helst antall tidligere terapier så lenge pasientene har tilstrekkelig ytelsesstatus og oppfyller alle andre kvalifikasjonskriterier
• Tidligere behandling med andre antiandrogener enn enzalutamid er akseptabelt
• Kun fase 1b: Formalinfikserte parafininnstøpte blokker (FFPB) eller ferskfrosset vev fra den opprinnelige diagnosen eller metastaseringen bør lokaliseres; vev må sendes inn med 3 ukers studiestart
• Bare fase II: Biopsi av en metastatisk lesjon hos pasienter med rimelig tilgjengelige metastatiske lesjoner (brystvegg, hud, subkutant vev, lymfeknuter, hud-, bryst-, bein-, lunge- og levermetastaser); hvis en rimelig tilgjengelig metastatisk lesjon ikke er tilgjengelig, kan pasienten gå på studie forutsatt at arkivert vev er tilgjengelig; Imidlertid, hvis et rimelig tilgjengelig sted er tilgjengelig for biopsi, må pasienten godta biopsi; alle pasienter som ikke gjennomgår biopsi må godkjennes for studieregistrering av protokolllederen; biopsier kan gjøres med lokalbedøvelse eller intravenøs bevisst sedasjon, i henhold til institusjonelle retningslinjer; hvis en biopsi krever generell anestesi, er det bare tillatt hvis oppsamling av vev er klinisk indisert, og overflødig vev kan samles inn for forskningsformål; pasienter uten steder tilgjengelig for biopsi må ha tilgjengelig vev (arkiverte formalinfikserte parafininnstøpte blokker [FFPB] eller ferskt frosset vev fra opprinnelig diagnose eller metastatisk setting) for korrelative studier; vev må være lokalisert og tilgjengelig på registreringstidspunktet (vevet må sendes inn innen 3 uker etter studiestart)
• Pasienter må ha tilstrekkelig hematologisk, lever- og nyrefunksjon. Alle tester må innhentes innen 28 dager etter behandlingsstart. Laboratorier skal gjentas på syklus 1, dag 1 og må fortsatt oppfylle kvalifisering. Disse inkluderer:
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mm^3
• Blodplateantall >= 75 000/mm^3
• Hemoglobin (HgB) >= 9 g/dL
• Kreatinin =< 1,5 X øvre normalgrense (ULN)
• internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤2
• Totalt serumbilirubin =< 1,5 x ULN (hos pasienter med kjent Gilbert-syndrom, totalt bilirubin =< 3,0 x ULN, med direkte bilirubin =< 1,5 x ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 3 x ULN (eller =< 5,0 x ULN hvis levermetastaser er tilstede)

• For pasienter uten kjent type II diabetes kreves følgende ved screening:

  • Fastende plasmaglukose =< 160 mg/dL (7,49 mmol/L) og glykosylert hemoglobin (HbA1c) < 7,5 % eller International Federation of Clinical Chemistry (IFCC) < 53 mmol/mol

• For pasienter med type II diabetes som kun får oral antihyperglykemisk behandling (pasienter som får insulin er ikke kvalifisert), kreves følgende ved screening:

  • HbA1c < 8,5 % eller IFCC < 69,4 mmol/mol
  • Stabilt regime med oral antihyperglykemisk behandling uten insulinbruk i minst 3 uker før første studiebehandling
  • Fastende plasmaglukosenivåer =< 160 mg/dL (8,88 mmol/L) og ingen hypoglykemi (blodsukker [BS] < 60) under hjemmemonitorering i minst 1 uke før studiestart
• Pasienter må kunne svelge og beholde orale medisiner

• For pasienter som ikke er postmenopausale eller kirurgisk sterile (fravær av eggstokker og/eller livmor), avtale om å forbli avholdende eller å bruke to adekvate prevensjonsmetoder (f.eks. kondomer, diafragma, vasektomi/vasektomisert partner, tubal ligering) under behandlingen periode og i minst 30 dager etter siste dose av studiebehandlingen eller 3 måneder etter seponering av taselisib og/eller enzalutamid, avhengig av hva som er lengst; hormonbaserte orale prevensjonsmidler er ikke tillatt på studiet; postmenopausal er definert som:

  • Alder >= 60 år
  • Alder =< 60 år og amenoréisk i 12 måneder i fravær av kjemoterapi, tamoxifen, toremifen eller ovariesuppresjon; eller follikkelstimulerende hormon og østradiol i postmenopausal området
• Pasienter kan ha mottatt strålebehandling mot smertefulle benmetastaser eller områder med forestående benbrudd så lenge strålebehandlingen er fullført >= 2 uker før dag 1 i syklus 1 av behandlingen; pasienter som har mottatt tidligere strålebehandling må ha kommet seg etter toksisitet (=< grad 1) indusert av denne behandlingen; baseline radiologiske skanninger må innhentes etter fullført stråling
• Pasienter må fullføre alle screeningsvurderinger

Ekskluderingskriterier:

• Enhver form for malabsorpsjonssyndrom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon, inkludert historie med Crohns sykdom eller inflammatorisk tarmsykdom
• Samtidig anti-kreftbehandling (kjemoterapi, strålebehandling, kirurgi, immunterapi, hormonbehandling, biologisk terapi) annet enn de som er spesifisert i protokollen; pasienter må ha avbrutt de ovennevnte kreftbehandlingene i 1 uke før den første dosen med studiemedisin, samt kommet seg til baseline fra toksisitet indusert av tidligere behandlinger; alle undersøkelseslegemidler bør seponeres 2 uker før første dose med studiemedisin og strålebehandling må være fullført >= 2 uker før oppstart av studiemedisin (syklus 1, dag 1)
• Tidligere bruk av PI3K- eller Akt-hemmere i metastatisk setting for behandling av kreft; disse inkluderer, men er ikke begrenset til: taselisib, GDC-0941, GDC-0980, BEZ235, BKM120, LY294002, PIK-75, TGX-221, XL147, XL765, SF1126, PX-8606, D-9706, D-9706, D-9706 , GSK615, CAL101; Pasienter som har fått PI3K/Akt-hemmere tidligere i < 4 uker vil være kvalifisert
• Tidligere behandling med enzalutamid
• Nåværende eller tidligere behandlet hjernemetastase eller aktiv leptomeningeal sykdom; hodeavbildning er nødvendig under screening hos alle pasienter for å utelukke tilstedeværelsen av metastatisk sykdom i sentralnervesystemet (CNS).
• Anamnese med anfall eller enhver tilstand som kan disponere for anfall; historie med tap av bevissthet eller forbigående iskemisk angrep innen 12 måneder før dag 1
• Gravide eller ammende kvinner
• Insulinavhengig diabetes; Pasienter med type II diabetes må oppfylle inklusjonskriteriene som er skissert ovenfor

• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til:

  • Pågående eller aktiv infeksjon som krever parenterale antibiotika
  • Nedsatt lungefunksjon (kronisk obstruktiv lungesykdom [KOLS] > grad 2, lungetilstander som krever oksygenbehandling) eller nåværende dyspné i hvile
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt (klasse III eller IV i New York Heart Associations klassifisering for hjertesykdom)
  • Kjent venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 %
  • Ustabil angina pectoris, angioplastikk, stenting eller hjerteinfarkt innen 6 måneder
  • Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk > 160 mm Hg eller diastolisk blodtrykk > 100 mm Hg, funnet på to påfølgende målinger atskilt med en 1- eller 2-ukers periode til tross for tilstrekkelig medisinsk støtte)
  • Klinisk signifikant hjertearytmi (multifokale premature ventrikkelsammentrekninger, bigeminy, trigeminy, ventrikulær takykardi som er symptomatisk eller krever behandling [National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events, versjon 4.0, grad 3])
  • Korrigert QT ved hjelp av Fridericia-korreksjonsformelen (QTcF) >= 480 msek på screening-elektrokardiogram (EKG)
  • Kjent historie med QT/korrekt QT (QTc) forlengelse eller Torsades de Pointes (TdP)
  • ST-depresjon eller høyde på >= 1,5 mm i 2 eller flere avledninger
  • Diaré uansett årsak >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2
  • Aktiv autoimmun sykdom som ikke kontrolleres av ikke-steroide eller steroide (< 10 mg prednison per dag) antiinflammatoriske legemidler eller aktiv inflammatorisk sykdom, inkludert tynn- eller tykktarmsbetennelse som aktiv Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt, som krever immunsuppressiv terapi
  • Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som ville kompromittere pasientsikkerhet eller begrense etterlevelse av studiekrav, inkludert vedlikehold av en compliance/pilledagbok
  • Kjent historie med kronisk leversykdom inkludert skrumplever, nåværende alkoholmisbruk eller infeksjon med hepatitt B-virus eller hepatitt C-virus (aktivt eller bærer) eller nyresvikt
  • Kjent historie med kronisk pankreatitt
  • Tilstander som påvirker antall lymfocytter, som humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon eller immunsuppressiv terapi
• Bruk av forbudte rusmidler