Taselisib y enzalutamida en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico triple negativo positivo para receptores de andrógenos

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben dar su consentimiento informado por escrito.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
• Carcinoma mamario invasivo en estadio clínico IV
• Para la fase 1b: HER2 negativo, como se define para la fase II; cualquier ER/PR (negativo o positivo) puede inscribirse en la parte de la fase 1b
• Para la fase II: ER negativo (definido como expresión de ER en =< 1% de células), PR negativo (definido como expresión de PR en =< 1% de células), HER2 negativo (los métodos aceptables de análisis de HER2 incluyen IHC [0, 1 +], hibridación fluorescente in situ [FISH] con HER2/centrómero en el cromosoma 17 [CEN17] ratio < 2, y/o hibridación cromogénica in situ [CISH] con HER2/CEN-17 ratio < 2), como se documentó previamente por estudios histológicos. análisis
• Positividad del receptor de andrógenos, definida como >= 10 % de núcleos de células tumorales con inmunorreactividad para AR en revisión central en Vanderbilt
• Enfermedad medible o solo ósea evaluable; enfermedad medible se define como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión según los criterios 1.1 de los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), con exploraciones radiológicas dentro de los 21 días del día 1, ciclo 1
• Cualquier cantidad de terapias previas siempre que los pacientes tengan un estado funcional adecuado y cumplan con todos los demás criterios de elegibilidad
• Es aceptable el tratamiento previo con antiandrógenos distintos de enzalutamida
• Fase 1b únicamente: deben localizarse bloques embebidos en parafina fijados con formalina (FFPB) o tejido fresco congelado del diagnóstico original o del entorno metastásico; el tejido debe enviarse con 3 semanas de inicio del estudio
• Solo fase II: biopsia de una lesión metastásica en pacientes con lesiones metastásicas razonablemente accesibles (metástasis de la pared torácica, piel, tejido subcutáneo, ganglios linfáticos, piel, mama, huesos, pulmón e hígado); si no se dispone de una lesión metastásica razonablemente accesible, el paciente puede continuar con el estudio siempre que se disponga de tejido archivado; sin embargo, si hay un sitio razonablemente accesible para la biopsia, el paciente debe estar de acuerdo con la biopsia; cualquier paciente que no se someta a una biopsia debe ser aprobado para la inscripción en el estudio por el presidente del protocolo; las biopsias pueden realizarse con anestesia local o sedación consciente endovenosa, de acuerdo con las pautas institucionales; si una biopsia requiere anestesia general, solo se permite si la obtención de tejido está clínicamente indicada y el exceso de tejido se puede obtener con fines de investigación; los pacientes sin sitios disponibles para la biopsia deben tener tejido disponible (bloques embebidos en parafina fijados con formalina [FFPB] archivados o tejido fresco congelado del diagnóstico original o del entorno metastásico) para estudios correlativos; el tejido debe estar ubicado y disponible en el momento del registro (el tejido debe enviarse dentro de las 3 semanas posteriores al inicio del estudio)
• Los pacientes deben tener una función hematológica, hepática y renal adecuada. Todas las pruebas deben obtenerse dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento. Los laboratorios se repetirán en el ciclo 1, día 1 y aún deben cumplir con los requisitos de elegibilidad. Éstas incluyen:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3
• Recuento de plaquetas >= 75.000/mm^3
• Hemoglobina (HgB) >= 9 g/dL
• Creatinina =< 1,5 X límites superiores de lo normal (LSN)
• razón internacional normalizada (INR) ≤2
• Bilirrubina sérica total =< 1,5 x ULN (en pacientes con síndrome de Gilbert conocido, una bilirrubina total =< 3,0 x ULN, con bilirrubina directa =< 1,5 x ULN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) =< 3 x ULN (o =< 5,0 x ULN si hay metástasis hepáticas)

• Para los pacientes sin diabetes tipo II conocida, se requiere lo siguiente en la selección:

  • Glucosa plasmática en ayunas =< 160 mg/dL (7,49 mmol/L) y hemoglobina glicosilada (HbA1c) < 7,5 % o Federación Internacional de Química Clínica (IFCC) < 53 mmol/mol

• Para los pacientes con diabetes tipo II que reciben solo terapia antihiperglucémica oral (los pacientes que reciben insulina no son elegibles), se requiere lo siguiente en la selección:

  • HbA1c < 8,5 % o IFCC < 69,4 mmol/mol
  • Régimen estable de terapia antihiperglucemiante oral sin uso de insulina durante al menos 3 semanas antes del primer tratamiento del estudio
  • Niveles de glucosa en plasma en ayunas = < 160 mg/dL (8,88 mmol/L) y sin hipoglucemia (azúcar en sangre [BS] < 60) durante el control domiciliario durante al menos 1 semana antes del ingreso al estudio
• Los pacientes deben poder tragar y retener la medicación oral.

• Para pacientes que no son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente (ausencia de ovarios y/o útero), acuerdo de permanecer abstinente o usar dos métodos anticonceptivos adecuados (p. ej., condones, diafragma, vasectomía/pareja vasectomizada, ligadura de trompas), durante el tratamiento y durante al menos 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio o 3 meses después de la interrupción de taselisib y/o enzalutamida, lo que sea más largo; los anticonceptivos orales a base de hormonas no están permitidos en el estudio; La posmenopausia se define como:

  • Edad >= 60 años
  • Edad = < 60 años y amenorreica durante 12 meses en ausencia de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno o supresión ovárica; o hormona estimulante del folículo y estradiol en el rango posmenopáusico
• Los pacientes pueden haber recibido radioterapia en metástasis óseas dolorosas o áreas de fractura ósea inminente siempre que la radioterapia se complete >= 2 semanas antes del día 1 del ciclo 1 de tratamiento; los pacientes que hayan recibido radioterapia previa deben haberse recuperado de la toxicidad (=< grado 1) inducida por este tratamiento; Las exploraciones radiológicas de referencia deben obtenerse después de completar la radiación.
• Los pacientes deben completar todas las evaluaciones de detección.

Criterio de exclusión:

• Cualquier tipo de síndrome de malabsorción que afecte significativamente la función gastrointestinal, incluidos antecedentes de enfermedad de Crohn o enfermedad inflamatoria intestinal
• Terapia anticancerígena concurrente (quimioterapia, radioterapia, cirugía, inmunoterapia, terapia hormonal, terapia biológica) distinta a las especificadas en el protocolo; los pacientes deben haber interrumpido las terapias contra el cáncer anteriores durante 1 semana antes de la primera dosis de la medicación del estudio, así como haberse recuperado al inicio de la toxicidad inducida por tratamientos anteriores; cualquier fármaco en investigación debe suspenderse 2 semanas antes de la primera dosis del medicamento del estudio y la radioterapia debe haberse completado >= 2 semanas antes del inicio del fármaco del estudio (ciclo 1, día 1)
• Uso previo de inhibidores de PI3K o Akt en el entorno metastásico para el tratamiento del cáncer; estos incluyen, entre otros: taselisib, GDC-0941, GDC-0980, BEZ235, BKM120, LY294002, PIK-75, TGX-221, XL147, XL765, SF1126, PX-866, D-87503, D-106669 , GSK615, CAL101; los pacientes que hayan recibido inhibidores de PI3K/Akt anteriormente durante < 4 semanas serán elegibles
• Tratamiento previo con enzalutamida
• Metástasis cerebral actual o previamente tratada o enfermedad leptomeníngea activa; se requieren imágenes de la cabeza durante la detección en todos los pacientes para excluir la presencia de enfermedad metastásica del sistema nervioso central (SNC)
• Antecedentes de convulsiones o cualquier condición que pueda predisponer a las convulsiones; antecedentes de pérdida de conciencia o ataque isquémico transitorio dentro de los 12 meses anteriores al día 1
• Mujeres embarazadas o lactantes
• diabetes insulinodependiente; los pacientes con diabetes tipo II deben cumplir con los criterios de inclusión descritos anteriormente

• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a:

  • Infección en curso o activa que requiere antibióticos parenterales
  • Deterioro de la función pulmonar (enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC] > grado 2, afecciones pulmonares que requieren oxigenoterapia) o disnea actual en reposo
  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III o IV de la clasificación de la New York Heart Association para enfermedades cardíacas)
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo conocida (FEVI) < 50 %
  • Angina de pecho inestable, angioplastia, colocación de stent o infarto de miocardio dentro de los 6 meses
  • Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica > 160 mm Hg o presión arterial diastólica > 100 mm Hg, detectada en dos mediciones consecutivas separadas por un período de 1 o 2 semanas a pesar del apoyo médico adecuado)
  • Arritmia cardíaca clínicamente significativa (contracciones ventriculares prematuras multifocales, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular sintomática o que requiere tratamiento [National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events, versión 4.0, grado 3])
  • QT corregido usando la fórmula de corrección de Fridericia (QTcF) >= 480 mseg en el electrocardiograma de detección (EKG)
  • Historial conocido de prolongación de QT/QT correcto (QTc) o Torsades de Pointes (TdP)
  • Descenso o elevación del ST >= 1,5 mm en 2 o más derivaciones
  • Diarrea de cualquier causa >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grado 2
  • Enfermedad autoinmune activa que no se controla con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos o esteroides (< 10 mg de prednisona por día) o enfermedad inflamatoria activa, incluida la inflamación del intestino delgado o grueso, como la enfermedad de Crohn activa o la colitis ulcerosa, que requiere terapia inmunosupresora
  • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que comprometerían la seguridad del paciente o limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, incluido el mantenimiento de un diario de cumplimiento/píldora
  • Antecedentes conocidos de enfermedad hepática crónica, incluida cirrosis, abuso actual de alcohol o infección por el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C (activo o portador) o insuficiencia renal
  • Antecedentes conocidos de pancreatitis crónica.
  • Afecciones que afectan el recuento de linfocitos, como la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o la terapia inmunosupresora
• Uso de drogas prohibidas