Le tasélisib et l'enzalutamide dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique triple négatif positif aux récepteurs aux androgènes

Critère d'intégration:

• Les patients doivent fournir un consentement écrit éclairé
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Carcinome mammaire invasif de stade IV clinique
• Pour la phase 1b : HER2 négatif, tel que défini pour la phase II ; tout ER/PR (négatif ou positif) peut être inscrit dans la phase 1b
• Pour la phase II : ER négatif (défini comme l'expression de ER dans =< 1 % de cellules), PR négatif (défini comme l'expression de PR dans =< 1 % de cellules), HER2 négatif (les méthodes acceptables d'analyse HER2 incluent l'IHC [0, 1 +], hybridation in situ en fluorescence [FISH] avec HER2/centromère sur le chromosome 17 [CEN17] ratio < 2, et/ou hybridation in situ chromogénique [CISH] avec HER2/CEN-17 ratio < 2), comme précédemment documenté par histologie analyse
• Positivité des récepteurs aux androgènes, définie comme >= 10 % des noyaux des cellules tumorales présentant une immunoréactivité pour la RA lors d'un examen central à Vanderbilt
• Maladie évaluable mesurable ou osseuse uniquement ; la maladie mesurable est définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension par les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1, avec des examens radiologiques dans les 21 jours suivant le jour 1, cycle 1
• N'importe quel nombre de thérapies antérieures tant que les patients ont un statut de performance adéquat et répondent à tous les autres critères d'éligibilité
• Un traitement antérieur par des anti-androgènes autres que l'enzalutamide est acceptable
• Phase 1b uniquement : des blocs inclus en paraffine fixés au formol (FFPB) ou des tissus frais congelés provenant du diagnostic initial ou du contexte métastatique doivent être localisés ; les tissus doivent être soumis dans les 3 semaines suivant le début de l'étude
• Phase II uniquement : biopsie d'une lésion métastatique chez des patients présentant des lésions métastatiques raisonnablement accessibles (paroi thoracique, peau, tissu sous-cutané, ganglions lymphatiques, peau, sein, os, poumon et métastases hépatiques) ; si une lésion métastatique raisonnablement accessible n'est pas disponible, le patient peut poursuivre l'étude à condition que des tissus archivés soient disponibles ; cependant, si un site raisonnablement accessible est disponible pour la biopsie, le patient doit accepter la biopsie ; tout patient ne subissant pas de biopsie doit être approuvé pour l'inscription à l'étude par le responsable du protocole ; les biopsies peuvent être réalisées sous anesthésie locale ou sédation consciente intraveineuse, selon les directives institutionnelles ; si une biopsie nécessite une anesthésie générale, elle n'est autorisée que si l'acquisition de tissu est cliniquement indiquée, et l'excès de tissu peut être prélevé à des fins de recherche ; les patients sans sites disponibles pour la biopsie doivent avoir des tissus disponibles (blocs archivés fixés au formol inclus en paraffine [FFPB] ou tissu frais congelé du diagnostic initial ou du contexte métastatique) pour les études corrélatives ; les tissus doivent être localisés et disponibles au moment de l'inscription (les tissus doivent être soumis dans les 3 semaines suivant le début de l'étude)
• Les patients doivent avoir une fonction hématologique, hépatique et rénale adéquate. Tous les tests doivent être obtenus dans les 28 jours suivant le début du traitement. Les laboratoires doivent être répétés le cycle 1, jour 1 et doivent toujours répondre à l'éligibilité. Ceux-ci inclus:
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1500/mm^3
• Numération plaquettaire >= 75 000/mm^3
• Hémoglobine (HgB) >= 9 g/dL
• Créatinine =< 1,5 X limites supérieures de la normale (ULN)
• rapport normalisé international (INR) ≤2
• Bilirubine sérique totale = < 1,5 x LSN (chez les patients atteints du syndrome de Gilbert connu, une bilirubine totale = < 3,0 x LSN, avec une bilirubine directe = < 1,5 x LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) =< 3 x LSN (ou =< 5,0 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes)

• Pour les patients sans diabète de type II connu, les éléments suivants sont requis lors du dépistage :

  • Glycémie à jeun =< 160 mg/dL (7,49 mmol/L) et hémoglobine glycosylée (HbA1c) < 7,5 % ou Fédération internationale de chimie clinique (IFCC) < 53 mmol/mol

• Pour les patients atteints de diabète de type II recevant uniquement un traitement antihyperglycémiant oral (les patients recevant de l'insuline ne sont pas éligibles), les éléments suivants sont requis lors du dépistage :

  • HbA1c < 8,5 % ou IFCC < 69,4 mmol/mol
  • Régime stable de thérapie anti-hyperglycémique orale sans utilisation d'insuline pendant au moins 3 semaines avant le premier traitement à l'étude
  • Glycémie à jeun = < 160 mg/dL (8,88 mmol/L) et aucune hypoglycémie (glycémie [BS] < 60) pendant la surveillance à domicile pendant au moins 1 semaine avant l'entrée dans l'étude
• Les patients doivent être capables d'avaler et de retenir les médicaments oraux

• Pour les patientes non ménopausées ou chirurgicalement stériles (absence d'ovaires et/ou d'utérus), accord de rester abstinent ou d'utiliser deux moyens contraceptifs adéquats (ex : préservatifs, diaphragme, vasectomie/partenaire vasectomisé, ligature des trompes), pendant le traitement période et pendant au moins 30 jours après la dernière dose du traitement à l'étude ou 3 mois après l'arrêt du tasélisib et/ou de l'enzalutamide, selon la période la plus longue ; les contraceptifs oraux à base d'hormones ne sont pas autorisés dans l'étude ; la post-ménopause est définie comme :

  • Âge >= 60 ans
  • Age =< 60 ans et aménorrhée depuis 12 mois en l'absence de chimiothérapie, tamoxifène, torémifène, ou suppression ovarienne ; ou hormone folliculo-stimulante et estradiol dans la gamme post-ménopausique
• Les patients peuvent avoir reçu une radiothérapie sur des métastases osseuses douloureuses ou des zones de fracture osseuse imminente tant que la radiothérapie est terminée >= 2 semaines avant le jour 1 du cycle 1 de traitement ; les patients ayant reçu une radiothérapie antérieure doivent être guéris de la toxicité (=< grade 1) induite par ce traitement ; les analyses radiologiques de base doivent être obtenues après la fin de la radiothérapie
• Les patients doivent effectuer toutes les évaluations de dépistage

Critère d'exclusion:

• Tout type de syndrome de malabsorption affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, y compris des antécédents de maladie de Crohn ou de maladie intestinale inflammatoire
• Traitement anticancéreux concomitant (chimiothérapie, radiothérapie, chirurgie, immunothérapie, hormonothérapie, biothérapie) autres que ceux spécifiés au protocole ; les patients doivent avoir interrompu les thérapies anticancéreuses ci-dessus pendant 1 semaine avant la première dose du médicament à l'étude, ainsi que récupéré à la ligne de base de la toxicité induite par les traitements précédents ; tout médicament expérimental doit être arrêté 2 semaines avant la première dose du médicament à l'étude et la radiothérapie doit avoir été terminée >= 2 semaines avant le début du médicament à l'étude (cycle 1, jour 1)
• Utilisation antérieure d'inhibiteurs de PI3K ou d'Akt dans le cadre métastatique pour le traitement du cancer ; ceux-ci incluent, mais ne sont pas limités à : taselisib, GDC-0941, GDC-0980, BEZ235, BKM120, LY294002, PIK-75, TGX-221, XL147, XL765, SF1126, PX-866, D-87503, D-106669 , GSK615, CAL101 ; les patients qui ont déjà reçu des inhibiteurs de PI3K/Akt pendant < 4 semaines seront éligibles
• Traitement antérieur par enzalutamide
• Métastase cérébrale actuelle ou déjà traitée ou maladie leptoméningée active ; l'imagerie de la tête est nécessaire lors du dépistage chez tous les patients pour exclure la présence d'une maladie métastatique du système nerveux central (SNC)
• Antécédents de crise ou de toute condition pouvant prédisposer à la crise ; antécédent de perte de conscience ou d'accident ischémique transitoire dans les 12 mois précédant le jour 1
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Diabète insulino-dépendant ; les patients atteints de diabète de type II doivent répondre aux critères d'inclusion décrits ci-dessus

• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Infection en cours ou active nécessitant des antibiotiques parentéraux
  • Altération de la fonction pulmonaire (maladie pulmonaire obstructive chronique [MPOC] > grade 2, affections pulmonaires nécessitant une oxygénothérapie) ou dyspnée actuelle au repos
  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe III ou IV de la classification de la New York Heart Association pour les maladies cardiaques)
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche connue (FEVG) < 50 %
  • Angine de poitrine instable, angioplastie, stenting ou infarctus du myocarde dans les 6 mois
  • Hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle systolique > 160 mm Hg ou pression artérielle diastolique > 100 mm Hg, constatée sur deux mesures consécutives séparées par une période de 1 ou 2 semaines malgré une prise en charge médicale adéquate)
  • Arythmie cardiaque cliniquement significative (contractions ventriculaires prématurées multifocales, bigéminisme, trigéminisme, tachycardie ventriculaire symptomatique ou nécessitant un traitement [National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0, grade 3])
  • QT corrigé à l'aide de la formule de correction Fridericia (QTcF) >= 480 msec sur l'électrocardiogramme de dépistage (EKG)
  • Antécédents connus d'allongement de l'intervalle QT/QT correct (QTc) ou de torsades de pointes (TdP)
  • Sous-décalage ou sus-décalage du segment ST >= 1,5 mm dans 2 dérivations ou plus
  • Diarrhée de toute cause >= Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) grade 2
  • Maladie auto-immune active qui n'est pas contrôlée par des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou stéroïdiens (< 10 mg de prednisone par jour) ou maladie inflammatoire active, y compris une inflammation de l'intestin grêle ou du gros intestin telle que la maladie de Crohn active ou la colite ulcéreuse, qui nécessite un traitement immunosuppresseur
  • Maladie psychiatrique/situations sociales qui compromettraient la sécurité du patient ou limiteraient le respect des exigences de l'étude, y compris la tenue d'un journal d'observance/de pilules
  • Antécédents connus de maladie hépatique chronique, y compris la cirrhose, l'abus d'alcool actuel ou une infection par le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C (actif ou porteur) ou une insuffisance rénale
  • Antécédents connus de pancréatite chronique
  • Conditions qui affectent le nombre de lymphocytes, telles que l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou un traitement immunosuppresseur
• Usage de drogues interdites