アンドロゲン受容体陽性トリプルネガティブ転移性乳がん患者の治療におけるタセリシブとエンザルタミド

包含基準:

• 患者は書面によるインフォームドコンセントを提供する必要があります
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス 0-1
• 臨床病期 IV の浸潤性乳癌
• 第 1b 相：第 II 相で定義された HER2 陰性。任意の ER/PR (陰性または陽性) はフェーズ 1b 部分に登録できます
• 第 II 相の場合: ER 陰性 (=< 1% の細胞における ER の発現として定義)、PR 陰性 (=< 1% の細胞における PR の発現として定義)、HER2 陰性 (許容される HER2 分析の方法には IHC [0, 1 +]、染色体 17 上の HER2/セントロメア [CEN17] 比率 < 2 を使用した蛍光 in situ ハイブリダイゼーション [FISH]、および/または HER2/CEN-17 比率 < 2 を使用した発色 in situ ハイブリダイゼーション [CISH]、組織学によって以前に文書化されているように分析
• アンドロゲン受容体陽性、Vanderbilt の中央審査で AR に対する免疫反応性を有する腫瘍細胞核の >= 10% と定義
• -測定可能なまたは骨のみの評価可能な疾患;測定可能な疾患は、固形腫瘍の反応評価基準 (RECIST) 基準 1.1 によって少なくとも 1 つの次元で正確に測定できる少なくとも 1 つの病変として定義され、1 日目、サイクル 1 から 21 日以内に放射線スキャンが行われます。
• 患者が十分なパフォーマンスステータスを持ち、他のすべての適格基準を満たしている限り、任意の数の以前の治療
• -エンザルタミド以外の抗アンドロゲン剤による前治療は許容されます
• フェーズ 1b のみ: ホルマリン固定パラフィン包埋ブロック (FFPB) または元の診断または転移状況からの新鮮凍結組織を特定する必要があります。組織は研究開始から 3 週間後に提出する必要があります
• フェーズ II のみ: 適度にアクセス可能な転移病変 (胸壁、皮膚、皮下組織、リンパ節、皮膚、乳房、骨、肺、および肝臓の転移) を有する患者の転移病変の生検;合理的にアクセス可能な転移病変が利用できない場合、アーカイブされた組織が利用可能であれば、患者は研究に進むことができます。ただし、合理的にアクセス可能なサイトが生検に利用できる場合、患者は生検に同意する必要があります。生検を受けていない患者は、プロトコル委員長による研究登録の承認を受ける必要があります。生検は、施設のガイドラインに従って、局所麻酔または静脈内鎮静法で行うことができます。生検に全身麻酔が必要な場合は、組織の取得が臨床的に示されている場合にのみ許可され、余分な組織は研究目的で収集される場合があります。生検に利用できる部位のない患者は、相関研究のために利用可能な組織（アーカイブされたホルマリン固定パラフィン包埋ブロック[FFPB]または元の診断または転移設定からの新鮮な凍結組織）を持っている必要があります。登録時に組織を見つけて利用できるようにする必要があります（組織は研究開始から3週間以内に提出する必要があります）
• 患者は、十分な血液、肝臓、および腎機能を持っている必要があります。 すべての検査は、治療開始から 28 日以内に取得する必要があります。 ラボはサイクル 1、1 日目に繰り返され、それでも適格性を満たしている必要があります。 これらには以下が含まれます：
• 絶対好中球数 (ANC) >= 1500/mm^3
• 血小板数 >= 75,000/mm^3
• ヘモグロビン (HgB) >= 9 g/dL
• クレアチニン =< 1.5 X 正常上限 (ULN)
• 国際正規化比率 (INR) ≤2
• 総血清ビリルビン =< 1.5 x ULN (既知のギルバート症候群の患者では、総ビリルビン =< 3.0 x ULN、直接ビリルビン =< 1.5 x ULN)
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）=<3 x ULN（または肝転移が存在する場合は=<5.0 x ULN）

• 既知の II 型糖尿病のない患者の場合、スクリーニング時に以下が必要です。

  • 空腹時血糖 =< 160 mg/dL (7.49 mmol/L) および糖化ヘモグロビン (HbA1c) < 7.5 % または国際臨床化学連盟 (IFCC) < 53 mmol/mol

• 経口抗高血糖療法のみを受けている II 型糖尿病の患者 (インスリンを受けている患者は適格ではありません) の場合、スクリーニング時に以下が必要です。

  • HbA1c < 8.5 % または IFCC < 69.4 mmol/mol
  • -最初の研究治療の少なくとも3週間前に、インスリンを使用しない経口抗高血糖療法の安定したレジメン
  • -空腹時血漿グルコースレベル= <160 mg / dL（8.88 mmol / L）および低血糖なし（血糖[BS] <60）研究開始前の少なくとも1週間の自宅モニタリング中
• -患者は経口薬を飲み込み、保持できる必要があります

• 閉経後または外科的無菌状態（卵巣および/または子宮がない）ではない患者の場合、治療中、禁欲を続けるか、2つの適切な避妊方法（コンドーム、横隔膜、精管切除/精管切除されたパートナー、卵管結紮など）を使用することに同意する試験治療の最終投与後少なくとも 30 日間、またはタセリシブおよび/またはエンザルタミドの中止後 3 か月のいずれか長い方の期間。ホルモンベースの経口避妊薬は研究では許可されていません。閉経後は次のように定義されます。

  • 年齢 >= 60 歳
  • -年齢= <60歳で、化学療法、タモキシフェン、トレミフェン、または卵巣抑制がない場合、12か月間無月経;または閉経後の卵胞刺激ホルモンおよびエストラジオール
• 患者は、治療サイクル 1 の 1 日目の 2 週間以上前に放射線療法が完了している限り、痛みを伴う骨転移または差し迫った骨折の領域に対して放射線療法を受けている可能性があります。以前に放射線療法を受けた患者は、この治療によって誘発された毒性（=<グレード1）から回復している必要があります。ベースラインの放射線スキャンは、放射線の完了後に取得する必要があります
• 患者はすべてのスクリーニング評価を完了する必要があります

除外基準:

• -クローン病または炎症性腸疾患の病歴を含む、胃腸機能に重大な影響を与えるあらゆる種類の吸収不良症候群
• -プロトコルで指定されたもの以外の同時抗がん療法（化学療法、放射線療法、手術、免疫療法、ホルモン療法、生物学的療法）;患者は、最初の治験薬投与の1週間前に上記のがん治療を中止し、以前の治療によって誘発された毒性からベースラインまで回復している必要があります。 -治験薬の最初の投与の2週間前に治験薬を中止する必要があり、放射線療法は治験薬の開始の2週間以上前に完了している必要があります（サイクル1、1日目）
• -癌の治療のための転移状況でのPI3KまたはAkt阻害剤の以前の使用;タセリシブ、GDC-0941、GDC-0980、BEZ235、BKM120、LY294002、PIK-75、TGX-221、XL147、XL765、SF1126、PX-866、D-87503、D-106669 、GSK615、CAL101; -以前にPI3K / Akt阻害剤を4週間未満投与された患者は適格です
• エンザルタミドによる前治療
• 現在または以前に治療された脳転移または活動性の軟髄膜疾患;中枢神経系 (CNS) 転移性疾患の存在を除外するために、すべての患者のスクリーニング中に頭部イメージングが必要です。
• -発作の病歴または発作の素因となる可能性のある状態; -1日目前の12か月以内の意識喪失または一過性脳虚血発作の病歴
• 妊娠中または授乳中の女性
• インスリン依存性糖尿病; -II型糖尿病の患者は、上記の選択基準を満たさなければなりません

• 以下を含むがこれらに限定されない制御されていない併発疾患：

  • -非経口抗生物質を必要とする進行中または活動性の感染症
  • -肺機能の障害（慢性閉塞性肺疾患[COPD]>グレード2、酸素療法を必要とする肺の状態）または現在の安静時呼吸困難
  • 症候性うっ血性心不全（心臓病のニューヨーク心臓協会分類のクラス III または IV）
  • -既知の左室駆出率（LVEF）<50％
  • -6か月以内の不安定狭心症、血管形成術、ステント留置術、または心筋梗塞
  • コントロールされていない高血圧（適切な医療サポートにもかかわらず、1週間または2週間の間隔をあけて2回連続して測定した結果、収縮期血圧> 160 mm Hgまたは拡張期血圧> 100 mm Hg）
  • -臨床的に重大な心不整脈（多巣性期外心室収縮、二股、三叉神経、症候性または治療が必要な心室頻拍[National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events、バージョン4.0、グレード3]）
  • フリデリシア補正式 (QTcF) を使用して補正された QT >= スクリーニング心電図 (EKG) で 480 ミリ秒
  • -QT /正しいQT（QTc）延長またはTorsades de Pointes（TdP）の既知の病歴
  • 2つ以上のリードで1.5mm以上のSTの低下または上昇
  • 何らかの原因による下痢 >= 有害事象の共通用語基準 (CTCAE) グレード 2
  • -非ステロイド系またはステロイド系（1日あたり10 mg未満のプレドニゾン）抗炎症薬または活動性炎症性疾患によって制御されない活動性自己免疫疾患、活動性クローン病または潰瘍性大腸炎などの小腸または大腸の炎症を含む免疫抑制療法が必要
  • 精神疾患/患者の安全を脅かす社会的状況、またはコンプライアンス/ピルダイアリーの維持を含む研究要件へのコンプライアンスを制限する
  • -肝硬変、現在のアルコール乱用、またはB型肝炎ウイルスまたはC型肝炎ウイルス（活動性またはキャリア）または腎不全を含む慢性肝疾患の既知の病歴
  • -慢性膵炎の既往歴
  • ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染や免疫抑制療法など、リンパ球数に影響を与える状態
• 禁止薬物の使用