Taselisibe e Enzalutamida no Tratamento de Pacientes com Câncer de Mama Metastático Triplo-Negativo Positivo com Receptor de Androgênio

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem fornecer consentimento informado por escrito
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Carcinoma mamário invasivo em estágio clínico IV
• Para a fase 1b: HER2 negativo, conforme definido para a fase II; qualquer ER/PR (negativo ou positivo) pode ser inscrito na parte da fase 1b
• Para a fase II: ER negativo (definido como expressão de ER em =< 1% de células), PR negativo (definido como expressão de PR em =< 1% de células), HER2 negativo (métodos aceitáveis ​​de análise de HER2 incluem IHC [0, 1 +], hibridização in situ fluorescente [FISH] com relação HER2/centrômero no cromossomo 17 [CEN17] < 2 e/ou hibridização in situ cromogênica [CISH] com relação HER2/CEN-17 < 2), conforme documentado anteriormente por histologia análise
• Positividade do receptor de andrógeno, definida como >= 10% dos núcleos das células tumorais com imunorreatividade para AR na revisão central em Vanderbilt
• Doença mensurável ou avaliável somente no osso; doença mensurável é definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) critérios 1.1, com varreduras radiológicas dentro de 21 dias do dia 1, ciclo 1
• Qualquer número de terapias anteriores, desde que os pacientes tenham status de desempenho adequado e atendam a todos os outros critérios de elegibilidade
• O tratamento prévio com antiandrógenos diferentes da enzalutamida é aceitável
• Fase 1b apenas: Blocos embebidos em parafina fixados em formalina (FFPB) ou tecido fresco congelado do diagnóstico original ou o cenário metastático deve ser localizado; tecido deve ser submetido com 3 semanas de início do estudo
• Fase II apenas: Biópsia de uma lesão metastática em pacientes com lesões metastáticas razoavelmente acessíveis (parede torácica, pele, tecido subcutâneo, linfonodos, pele, mama, ossos, pulmão e metástases hepáticas); se uma lesão metastática razoavelmente acessível não estiver disponível, o paciente pode continuar o estudo, desde que haja tecido arquivado disponível; entretanto, se um local razoavelmente acessível estiver disponível para biópsia, o paciente deve concordar com a biópsia; todos os pacientes que não forem submetidos à biópsia devem ser aprovados para inscrição no estudo pelo Presidente do Protocolo; as biópsias podem ser feitas com anestesia local ou sedação consciente endovenosa, de acordo com as diretrizes institucionais; se uma biópsia requer anestesia geral, ela só é permitida se a aquisição de tecido for clinicamente indicada, e o excesso de tecido pode ser coletado para fins de pesquisa; pacientes sem locais disponíveis para biópsia devem ter tecido disponível (blocos embebidos em parafina fixados em formalina arquivados [FFPB] ou tecido fresco congelado do diagnóstico original ou configuração metastática) para estudos correlativos; o tecido precisa estar localizado e disponível no momento do registro (o tecido precisa ser enviado dentro de 3 semanas após o início do estudo)
• Os pacientes devem ter função hematológica, hepática e renal adequadas. Todos os testes devem ser obtidos dentro de 28 dias após o início do tratamento. Os laboratórios devem ser repetidos no ciclo 1, dia 1 e ainda devem atender à elegibilidade. Esses incluem:
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/mm^3
• Contagem de plaquetas >= 75.000/mm^3
• Hemoglobina (HgB) >= 9 g/dL
• Creatinina =< 1,5 X limites superiores do normal (ULN)
• razão normalizada internacional (INR) ≤2
• Bilirrubina sérica total =< 1,5 x LSN (em pacientes com síndrome de Gilbert conhecida, bilirrubina total =< 3,0 x LSN, com bilirrubina direta =< 1,5 x LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) =< 3 x LSN (ou =< 5,0 x LSN se houver metástases hepáticas)

• Para pacientes sem diabetes tipo II conhecido, o seguinte é necessário na triagem:

  • Glicemia plasmática em jejum =< 160 mg/dL (7,49 mmol/L) e hemoglobina glicosilada (HbA1c) < 7,5% ou Federação Internacional de Química Clínica (IFCC) < 53 mmol/mol

• Para pacientes com diabetes tipo II recebendo apenas terapia anti-hiperglicêmica oral (pacientes recebendo insulina não são elegíveis), o seguinte é necessário na triagem:

  • HbA1c < 8,5% ou IFCC < 69,4 mmol/mol
  • Regime estável de terapia anti-hiperglicêmica oral sem uso de insulina por pelo menos 3 semanas antes do primeiro tratamento do estudo
  • Níveis de glicose plasmática em jejum = < 160 mg/dL (8,88 mmol/L) e sem hipoglicemia (açúcar no sangue [BS] < 60) durante o monitoramento domiciliar por pelo menos 1 semana antes da entrada no estudo
• Os pacientes devem ser capazes de engolir e reter a medicação oral

• Para pacientes que não estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis (ausência de ovários e/ou útero), concordância em permanecer abstinente ou usar dois métodos adequados de contracepção (por exemplo, preservativos, diafragma, vasectomia/parceiro vasectomizado, laqueadura tubária), durante o tratamento período e por pelo menos 30 dias após a última dose do tratamento do estudo ou 3 meses após a descontinuação de taselisibe e/ou enzalutamida, o que for mais longo; anticoncepcionais orais baseados em hormônios não são permitidos no estudo; A pós-menopausa é definida como:

  • Idade >= 60 anos
  • Idade =< 60 anos e amenorréica há 12 meses na ausência de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno ou supressão ovariana; ou hormônio folículo estimulante e estradiol na faixa pós-menopausa
• Os pacientes podem ter recebido radioterapia para metástases ósseas dolorosas ou áreas de fratura óssea iminente, desde que a radioterapia seja concluída >= 2 semanas antes do dia 1 do ciclo 1 de tratamento; pacientes que receberam radioterapia prévia devem ter se recuperado da toxicidade (=< grau 1) induzida por este tratamento; exames radiológicos basais devem ser obtidos após a conclusão da radiação
• Os pacientes devem concluir todas as avaliações de triagem

Critério de exclusão:

• Qualquer tipo de síndrome de má absorção que afete significativamente a função gastrointestinal, incluindo história de doença de Crohn ou doença inflamatória intestinal
• Terapia anticancerígena concomitante (quimioterapia, radioterapia, cirurgia, imunoterapia, terapia hormonal, terapia biológica) diferente das especificadas no protocolo; os pacientes devem ter descontinuado as terapias de câncer acima por 1 semana antes da primeira dose da medicação do estudo, bem como recuperado para a linha de base da toxicidade induzida por tratamentos anteriores; qualquer medicamento experimental deve ser descontinuado 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo e a radioterapia deve ter sido concluída >= 2 semanas antes do início do medicamento do estudo (ciclo 1, dia 1)
• Uso prévio de inibidores de PI3K ou Akt no cenário metastático para o tratamento de câncer; estes incluem, mas não estão limitados a: taselisib, GDC-0941, GDC-0980, BEZ235, BKM120, LY294002, PIK-75, TGX-221, XL147, XL765, SF1126, PX-866, D-87503, D-106669 , GSK615, CAL101; pacientes que receberam inibidores de PI3K/Akt anteriormente por < 4 semanas serão elegíveis
• Tratamento prévio com enzalutamida
• Metástase cerebral atual ou previamente tratada ou doença leptomeníngea ativa; imagem da cabeça é necessária durante a triagem em todos os pacientes para excluir a presença de doença metastática do sistema nervoso central (SNC)
• Histórico de convulsão ou qualquer condição que possa predispor à convulsão; história de perda de consciência ou ataque isquêmico transitório dentro de 12 meses antes do dia 1
• Mulheres grávidas ou lactantes
• diabetes dependente de insulina; pacientes com diabetes tipo II devem atender aos critérios de inclusão descritos acima

• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a:

  • Infecção contínua ou ativa que requer antibióticos parenterais
  • Comprometimento da função pulmonar (doença pulmonar obstrutiva crônica [DPOC] > grau 2, condições pulmonares que requerem oxigenoterapia) ou dispneia atual em repouso
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classe III ou IV da classificação da New York Heart Association para doenças cardíacas)
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo conhecida (FEVE) < 50%
  • Angina pectoris instável, angioplastia, colocação de stent ou infarto do miocárdio em 6 meses
  • Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica > 160 mm Hg ou pressão arterial diastólica > 100 mm Hg, encontrada em duas medições consecutivas separadas por um período de 1 ou 2 semanas, apesar do suporte médico adequado)
  • Arritmia cardíaca clinicamente significativa (contrações ventriculares prematuras multifocais, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular que é sintomática ou requer tratamento [National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events, versão 4.0, grau 3])
  • QT corrigido usando a fórmula de correção de Fridericia (QTcF) >= 480 ms no eletrocardiograma de triagem (ECG)
  • História conhecida de prolongamento QT/QT correto (QTc) ou Torsades de Pointes (TdP)
  • Depressão ou elevação de ST >= 1,5 mm em 2 ou mais derivações
  • Diarreia de qualquer causa >= Critério de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE) grau 2
  • Doença autoimune ativa que não é controlada por anti-inflamatórios não esteróides ou esteróides (< 10 mg de prednisona por dia) ou doença inflamatória ativa, incluindo inflamação do intestino delgado ou grosso, como doença de Crohn ativa ou colite ulcerativa, que requer terapia imunossupressora
  • Doença psiquiátrica/situações sociais que comprometam a segurança do paciente ou limitem a adesão aos requisitos do estudo, incluindo a manutenção de um diário de adesão/pílula
  • História conhecida de doença hepática crônica, incluindo cirrose, abuso atual de álcool ou infecção pelo vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C (ativo ou portador) ou insuficiência renal
  • História conhecida de pancreatite crônica
  • Condições que afetam a contagem de linfócitos, como infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou terapia imunossupressora
• Uso de drogas proibidas