MYOPROSP - en prospektiv kohortstudie i myosit (MYOPROSP)

Bioresursen från detta protokoll, etikansökan och framtida finansiering kommer att bestå av följande:

i) UKMYONET tvärsnittsstudie ii) MYOPROSP inledande kohortstudie iii) MYOACT nya terapiregister iv) Storbritanniens neuromuskulära biobank

Primär endpoint Studiens primära endpoint kommer att vara känslighet för förändringar av biomarkörerna av intresse.

Sekundära slutpunkter

Detta inkluderar men inte begränsat till:

• Svar på behandling
• Läkemedelsminskningar och -avbrott på grund av behandlingsmisslyckande, biverkningar och klinisk remission
• Differentiering av myositundergrupper med hjälp av nyare avbildningsmodaliteter
• Känslighet hos biomarkörer för att diagnostisera extramuskulära manifestationer (inklusive myokard- och lungsjukdomar) och förutsäga deras svårighetsgrad och kliniska förlopp
• Identifiering av nya genetiska varianter associerade med IIM och subtyper
• Kostnadsekonomisk analys
• Valideringar av definition av förbättringskriterier

Fallen kommer att vara vuxna >18 år, med ett antal olika IIM kliniska fenotyper som påträffas i klinisk praxis. Det är mycket viktigt att patienter med misstänkt, men inte bekräftad, IIM också inkluderas så att den naturliga historien och efterföljande slutliga diagnoser kan spåras. Efterföljande undersökningar kommer ofta att bekräfta en diagnos som inte bekräftades vid den första presentationen. Patienter som har bekräftat PM/DM kommer att ha IIM enligt Bohan och Peter-kriterierna, vilket förblir de internationellt accepterade kriterierna för inkludering i kliniska prövningar. Sjukdomens varaktighet från början av initiala symtom skulle idealiskt vara mindre än ett år för att berika kohorten med patienter med hög sjukdomsaktivitet och minimal etablerad sjukdomsrelaterad skada.

Patienter med misstänkt "möjlig" polymyosit (PM)/dermatomyosit (DM), där en diagnos av IIM misstänks men inte bekräftas sannolik/definitiv enligt Bohan och Peter-kriterierna, kommer också att vara berättigade. Patienter med myosit som primärt tillstånd och som även uppfyller kriterierna för en associerad bindvävssjukdom, inklusive men inte begränsat till, systemisk skleros, Sjögrens, SLE, reumatoid artrit, kommer också att tillåtas inkluderas i studien. Patienter kommer också att vara berättigade om de uppvisar ILD/Raynauds eller andra CTD-egenskaper i samband med en myositspecifik antikropp annan än ett anti-syntetas och inga andra uppenbara IIM-diagnostiska egenskaper. Patienter med IBM kommer också att accepteras till studien och uppfyller de reviderade MRC neuromuskulära kriterierna.

Patienter kommer också att accepteras till studien om de har amyopatisk eller hypomyopatisk DM, enligt Sontheimer-kriterierna, som säger att "amyopatisk DM är en delmängd av DM som kännetecknas av biopsibekräftade kännetecknande kutana manifestationer av klassisk DM som inträffar under 6 månader eller längre utan kliniska tecken på proximal muskelsvaghet och inga abnormiteter i serummuskelenzym. Om mer omfattande muskeltestning utförs bör resultaten ligga inom normala gränser”.

STUDIEMETODER:

Inledande tillvägagångssätt Patienterna kommer att få ett brev från sina konsulter. Brevet kommer att ge en kort introduktion till den föreslagna studien och ett patientinformationsblad kommer att inkluderas. En unik identifierare skulle tilldelas varje potentiell nyrekrytering. Potentiella deltagare kommer att ges en fullständig förklaring av studien och förses med ett patientinformationsblad och samtyckesformulär att underteckna, efter möjlighet att ställa eventuella frågor. Om de har fått tillräckligt med tid att överväga sitt beslut och de vill delta, kommer informerat samtycke att begäras. Proverna kommer att anonymiseras, bearbetas och skickas till University of Manchester för lagring och analys. Ingen behandling kommer att hållas inne för denna studie.

Datainsamling i) UKMYONET tvärsnittsstudie Baslinjedata som omfattar den kliniska informationen som beskrivs i UKMYONET kommer att samlas in. Blod för sera och plasma kommer också att samlas in. Retrospektiv datainsamling kommer också att tillåtas för att undersöka hur baslinjeegenskaper kan påverka resultatet.

ii) MYOPROSP inledande kohortstudie Baslinjedata som omfattar den kliniska informationen som beskrivs i UKMYONET kommer att samlas in, och utökade data om läkemedelsanvändning och sjukdomsaktivitet. Eftersom genetiskt material (DNA) inte förändras med tiden, skulle det bara vara nödvändigt att erhålla detta vid en tidpunkt (0 månader); epigenetiska, psykologiska, kliniska och serologiska faktorer kommer dock att förändras under behandlingens gång, därför kommer sekventiella prover att tas vid 3, 6 och 12 månaders tidpunkter för jämförelse. Samtidigt som de tas som en del av rutinmässig klinisk praxis, kan patienter också samtycka till att få en del av sin muskelbiopsi, som används för forskningsändamål, samt en uppföljande biopsi. Om andra vävnader tas som en del av rutinmässig klinisk praxis, kan patienten också godkännas för användning som en del av forskningsstudier. Patienter kan också kontaktas för ytterligare klinisk datainsamling med årliga intervall upp till 5 år efter inledning.

iii) MYOACT nya terapiregister Baslinjedata som omfattar den kliniska informationen som beskrivs i UKMYONET kommer att samlas in och utökade data om läkemedelsanvändning och sjukdomsaktivitet. Patienterna kommer också att ges möjlighet att ta del av MYOPROSP för blodinsamling.

iv) Brittisk neuromuskulär biobank Blod/vävnad relaterad till den underliggande sjukdomsprocessen kommer att samlas in om det tas för kliniska ändamål. Blodprover kommer att användas för att extrahera DNA, RNA, PBMC (perifera blodmononukleära celler), serum- och plasmaprover som också kommer att lagras för användning i framtida studier. Dessutom kommer patienter att tillfrågas om deras tillåtelse att använda deras anonymiserade kliniska och demografiska uppgifter i framtida forskningsprojekt.

Blodprovstagning Patienter som samtycker till att delta i studien kommer att uppmanas att tillhandahålla blodprov enligt ovan vid baslinjen, 3 månader, 6 månader och 12 månader. Normalt är det rutinmässig klinisk praxis att utvärdera patienter vid dessa tidpunkter. Dessa blodprov kommer att tas utöver de rutinmässiga tester som krävs under dessa bedömningar. Följaktligen, även om ett extra blodprov kommer att tas, kommer ingen ytterligare venpunktion att krävas, vilket minimerar eventuella besvär för patienten. I undantagsfall kan det krävas att blodprov tas vid ett extra besök om klinik/skötersketid inte finns tillgänglig för denna rutinprovtagning. Standardlaboratorieanalyser eller ELISA kommer att användas för att mäta serumenzym-, cytokin- och antikroppsnivåer.

Patientfrågeformulär Kliniska data kommer att erhållas avseende deras funktionsnedsättningsnivå (Stanford Health Assessment Questionnaire) och hälsoresultat (EQ-5D-5L). När patienter kommer för granskning vid varje tidpunkt (3/6/12 månader), kommer de att bli ombedda att fylla i dessa frågeformulär. Om diagnosen är DM kommer patienter att bli ombedda att fylla i frågeformuläret för dermatologins livskvalitetsindex (DLQI), och om IBM, Inclusion Body Myosit Functional Related Scale (IBM-FRS). Blodproverna och frågeformulären kommer redan att vara märkta med en unik identifierare och returneras till Center for Musculoskeletal Research, University of Manchester, med hjälp av en förbetald, föradresserad blodlåda för blodet och ett separat förbetalt frimärkt, adresserat kuvert för dokumentationen.

Kärndatauppsättning

Kärndatauppsättningen kommer att bestå av UKMYONET grundläggande datauppsättning frågeformulär och blod för serum och plasma. Samtycke kommer också att möjliggöra ytterligare datainsamling enligt MYOPROSP-studien om patienten är under regelbunden uppföljning. International Myosit Assessment and Clinical Studies (IMACS)-gruppen har kommit överens om grundläggande åtgärder för att bedöma myositsjukdomsaktivitet, inklusive bedömning av följande:

IMACS kärnmått på sjukdomsaktivitet

1. Läkare/patient global aktivitetsbedömning med visuell analog skala
2. IMACS kärnmått på sjukdomsaktivitet
3. Fysisk funktion
4. Muskelenzymer
5. Extraskelettmuskelsjukdom
6. Fysisk funktionsnedsättning uppmätt med Stanford Health Assessment Questionnaire

Muskelvävnad är det primära organ som påverkas av myosit, men andra organ kan också vara inblandade, därav kravet att fånga extraskelettsjukdomsaktivitet med hjälp av Myosit Intention to Treat Index (MITAX) och Myosit Activity Assessment by Visual Analogue Scales (MYOACT). Myosit Damage Index (MDI) bedömer skadans omfattning och svårighetsgrad. MITAX, MYOACT och MDI är alla läkarinitierade frågeformulär. Ytterligare frivillig information kan också samlas in om den utförs som en del av en rutinmässig klinisk bedömning, t.ex. information om uthållighet.

Kliniska data Förutom informationen i kärndatauppsättningen kommer data att samlas in vid baslinjen inklusive demografi, klassificering av kliniska sjukdomar, data som beskriver bekräftelse av diagnos (inklusive muskelbiopsi, elektromyografi, autoantikroppsstatus, MR-fynd) komorbiditeter och terapier. Förändringar i terapin kommer att fångas vid efterföljande besök tillsammans med IMACS kärnåtgärder. För IBM kommer ytterligare övervakning att utföras inklusive men inte begränsat till IBM funktionsrelaterad skala, 6 minuters promenadtest, tidsinställd och gå, greppstyrka.

MR-avbildning Som en delstudie kommer patienter att ges möjlighet att göra MR-avbildning av lårbenet för att avbilda lårmuskulaturen, och gadoliniumförstärkt MR-avbildning av hjärtat vid månaderna 0 och 6. Det är normal klinisk praxis att utföra en MR av lårbenet vid baslinjen och vid uppföljning, och skulle anses vara bästa praxis för att MR-bilda hjärtat. Hos patienter där gadoliniumkontrast skulle anses vara högrisk (nedsatt njurfunktion, tidigare kontrastreaktioner) skulle detta inte erbjudas. Ett protokoll kommer att utvecklas i samarbete med muskuloskeletalröntgenkollegor för att standardisera de metoder som används för MR-avbildning i de olika deltagande centra.

Muskelbiopsi Vid diagnos utförs en muskelbiopsi rutinmässigt under lokalbedövning på ett icke-invasivt sätt. Flera prover tas vanligtvis i en gång, och ett prov kommer att lagras i ett PAXgene-rör för RNA-expressionsstudier. Resten av proverna kommer att bearbetas och analyseras på de lokala kliniska histopatologiska avdelningarna. Muskelbiopsiprover kommer att snabbfrysas i isopentan med flytande kväve och förvaras vid -80C. Protokoll för montering, sektionering och lagring av muskelvävnad som redan har testats och optimerats som en del av forskningsstudien för ungdomsdermatomyosit i Storbritannien kommer att användas. Ytterligare en biopsi kommer att planeras och erbjudas 6 månader efter rekryteringen till studien. Även om detta inte är rutinmässig klinisk praxis, måste en viktig klinisk fråga tas upp om den kliniska nyttan av upprepad biopsi och om det kan kvantifiera förändringar i sjukdomsaktivitet och därmed möjliggöra korrekt beslutsfattande om behandlingsreduktion/upptrappning.