MYOPROSP - et prospektivt kohortestudie i myositis (MYOPROSP)

Bioressourcen fra denne protokol, etikansøgning og fremtidig finansiering vil omfatte følgende:

i) UKMYONET tværsnitsstudie ii) MYOPROSP startkohortestudie iii) MYOACT nye terapiregister iv) UK neuromuskulær biobank

Primært endepunkt Det primære endepunkt i undersøgelsen vil være følsomhed over for ændringer i biomarkørerne af interesse.

Sekundære endepunkter

Dette vil omfatte, men ikke begrænset til:

• Respons på behandling
• Lægemiddelreduktioner og -ophør på grund af behandlingssvigt, bivirkninger og klinisk remission
• Differentiering af myositis undergrupper ved hjælp af nyere billeddannelsesmodaliteter
• Biomarkørers følsomhed til at diagnosticere ekstramuskulære manifestationer (herunder myokardie- og lungesygdomme) og forudsige deres sværhedsgrad og kliniske forløb
• Identifikation af nye genetiske varianter forbundet med IIM og undertyper
• Omkostningsøkonomisk analyse
• Valideringer af definition af forbedringskriterier

Tilfældene vil være voksne > 18 år, med en række forskellige IIM kliniske fænotyper, der forekommer i klinisk praksis. Det er meget vigtigt, at patienter med mistænkt, men ikke bekræftet, IIM også inkluderes, så den naturlige historie og efterfølgende endelige diagnoser kan spores. Efterfølgende undersøgelser vil ofte bekræfte en diagnose, der ikke blev bekræftet ved den første præsentation. Patienter, der har bekræftet PM/DM, vil have IIM i henhold til Bohan og Peter-kriterierne, som fortsat er de internationalt accepterede kriterier for inklusion i kliniske forsøg. Sygdomsvarighed fra start af første symptomer ville ideelt set være mindre end et år for at berige kohorten med patienter med høj sygdomsaktivitet og minimal etableret sygdomsrelateret skade.

Patienter med mistanke om "mulig" polymyositis (PM)/dermatomyositis (DM), hvor en diagnose af IIM er mistænkt, men ikke bekræftet sandsynlig/afgjort af Bohan og Peter kriterierne, vil også være berettigede. Patienter med myositis som deres primære tilstand og også opfylder kriterierne for en associeret bindevævssygdom, herunder, men ikke begrænset til, systemisk sklerose, Sjogrens, SLE, leddegigt, vil også få lov til at blive inkluderet i undersøgelsen. Patienter vil også være berettigede, hvis de har ILD/Raynauds eller andre CTD-træk i forbindelse med et myositis-specifikt antistof ud over en anti-syntetase og ingen andre åbenlyse IIM-diagnostiske træk. Patienter med IBM vil også blive accepteret i undersøgelsen, der opfylder de reviderede MRC neuromuskulære kriterier.

Patienter vil også blive accepteret i undersøgelsen, hvis de har amyopatisk eller hypomyopatisk DM i henhold til Sontheimer-kriterierne, som siger, at "amyopatisk DM er en undergruppe af DM karakteriseret ved biopsi-bekræftede kendetegnende kutane manifestationer af klassisk DM, der forekommer i 6 måneder eller længere uden klinisk tegn på proksimal muskelsvaghed og ingen abnormiteter i serummuskelenzymer. Hvis der udføres mere omfattende muskeltest, bør resultaterne være inden for normale grænser".

STUDIEMETODER:

Indledende tilgang Patienterne vil få tilsendt et brev fra deres konsulenter. Brevet vil give en kort introduktion til den foreslåede undersøgelse, og et patientinformationsblad vil blive inkluderet. En unik identifikator vil blive tildelt hver potentiel ny rekrut. Potentielle deltagere vil blive givet en fuldstændig forklaring af undersøgelsen og forsynet med et patientinformationsark og samtykkeformular til at underskrive, efter mulighed for at stille spørgsmål. Hvis de har fået tilstrækkelig tid til at overveje deres beslutning, og de ønsker at deltage, vil der blive anmodet om informeret samtykke. Prøverne vil blive anonymiseret, behandlet og sendt til University of Manchester til opbevaring og analyse. Ingen behandling vil blive tilbageholdt med henblik på denne undersøgelse.

Dataindsamling i) UKMYONET tværsnitsundersøgelse Baseline kernedata, der omfatter den kliniske information skitseret i UKMYONET, vil blive indsamlet. Blod til sera og plasma vil også blive indsamlet. Retrospektiv dataindsamling vil også få lov til at undersøge, hvordan baseline-karakteristika kan påvirke resultatet.

ii) MYOPROSP startkohortestudie Baseline kernedata omfattende den kliniske information skitseret i UKMYONET vil blive indsamlet, og udvidede data om medicinbrug og sygdomsaktivitet. Da genetisk materiale (DNA) ikke ændrer sig med tiden, ville det kun være nødvendigt at opnå dette på et tidspunkt (0 måneder); dog vil epigenetiske, psykologiske, kliniske og serologiske faktorer ændre sig i løbet af behandlingen, derfor vil der blive taget sekventielle prøver på 3, 6 og 12 måneders tidspunkter til sammenligning. Mens de tages som en del af rutinemæssig klinisk praksis, kan patienter også give samtykke til at få en del af deres muskelbiopsi, brugt til forskningsformål, samt en opfølgende biopsi. Hvis andet væv tages som en del af rutinemæssig klinisk praksis, kan patienten også give samtykke til deres brug som en del af forskningsundersøgelser. Patienter kan også kontaktes for yderligere klinisk dataindsamling med årlige intervaller op til 5 år efter påbegyndelse.

iii) MYOACT-registret for nye terapier. Baseline-kernedata, der omfatter de kliniske oplysninger, der er beskrevet i UKMYONET, vil blive indsamlet, og udvidede data om medicinbrug og sygdomsaktivitet. Patienter vil også få mulighed for at deltage i MYOPROSP til blodprøvetagning.

iv) UK neuromuskulær biobank Blod/væv relateret til den underliggende sygdomsproces vil blive indsamlet, hvis det tages til kliniske formål. Blodprøver vil blive brugt til ekstraheret DNA, RNA, PBMC (perifere blodmononukleære celler), serum- og plasmaprøver, som også vil blive opbevaret til brug i fremtidige undersøgelser. Derudover vil patienter blive bedt om deres tilladelse til at bruge deres anonymiserede kliniske og demografiske oplysninger i fremtidige forskningsprojekter.

Blodprøvetagning Patienter, der giver samtykke til at deltage i undersøgelsen, vil blive bedt om at give blodprøver som skitseret ovenfor ved baseline, 3 måneder, 6 måneder og 12 måneder. Normalt er det rutinemæssig klinisk praksis at vurdere patienter på disse tidspunkter. Disse blodprøver vil blive taget som supplement til de rutinemæssige tests, der kræves under disse vurderinger. Selv om der vil blive taget en ekstra blodprøve, vil der derfor ikke være behov for yderligere venepunktur, hvilket minimerer eventuelle gener for patienten. I særlige tilfælde kan det kræves, at der tages en blodprøve ved et ekstra besøg, hvis der ikke er tid til klinik/sygeplejerske til denne rutinemæssige prøvetagning. Standard laboratorieanalyser eller ELISA vil blive brugt til at måle serum enzym-, cytokin- og antistofniveauer.

Patientspørgeskemaer Der vil blive opnået kliniske data vedrørende deres handicapniveau (Stanford Health Assessment Questionnaire) og helbredsresultat (EQ-5D-5L). Når patienter kommer til gennemgang på hvert af tidspunkterne (3/6/12 måneder), vil de blive bedt om at udfylde disse spørgeskemaer. Hvis diagnosen er DM, vil patienterne blive bedt om at udfylde spørgeskemaet dermatologi livskvalitetsindeks (DLQI), og hvis IBM, Inclusion Body Myositis Functional Related Scale (IBM-FRS). Blodprøverne og spørgeskemaerne vil allerede være mærket med en unik identifikator og returneret til Center for Musculoskeletal Research, University of Manchester, ved hjælp af en forudbetalt, forudadresseret blodboks til blodet og en separat forudbetalt frankeret adresseret kuvert for dokumentationen.

Kernedatasæt

Kernedatasættet vil omfatte UKMYONET grundlæggende datasæt spørgeskema og blod til serum og plasma. Samtykke vil også give mulighed for yderligere dataindsamling i henhold til MYOPROSP-undersøgelsen, hvis patienten er under regelmæssig opfølgning. International Myositis Assessment and Clinical Studies (IMACS)-gruppen har aftalt kerneforanstaltninger til vurdering af myositis-sygdomsaktivitet, herunder vurdering af følgende:

IMACS kernemål for sygdomsaktivitet

1. Læge/patient global aktivitetsvurdering efter visuel analog skala
2. IMACS kernemål for sygdomsaktivitet
3. Fysisk funktion
4. Muskelenzymer
5. Ekstraskeletal muskelsygdom
6. Fysisk svækkelse målt med Stanford Health Assessment Questionnaire

Muskelvæv er det primære organ, der påvirkes af myositis, men andre organer kan også være involveret, derfor er kravet om at fange ekstraskeletal sygdomsaktivitet ved hjælp af Myositis Intention to Treat Index (MITAX) og Myositis Activity Assessment by Visual Analogue Scales (MYOACT). Myositis Damage Index (MDI) vurderer skadens omfang og sværhedsgrad. MITAX, MYOACT og MDI er alle lægeinitierede spørgeskemaer. Yderligere valgfri information kan også indsamles, hvis den udføres som led i en rutinemæssig klinisk vurdering, fx information om udholdenhed.

Kliniske data Ud over oplysningerne i kernedatasættet vil data blive indfanget ved baseline, herunder demografi, klinisk sygdomsklassificering, data, der beskriver bekræftelse af diagnose (inklusive muskelbiopsi, elektromyografi, autoantistofstatus, MR-fund) co-morbiditeter og terapier. Ændringer i terapi vil blive fanget ved efterfølgende besøg sammen med IMACS kerneforanstaltninger. For IBM vil der blive udført yderligere overvågning, herunder men ikke begrænset til IBM funktionsrelateret skala, 6 minutters gangtest, timed up and go, grebsstyrke.

MR-billeddannelse Som et delstudie vil patienterne få mulighed for at få foretaget MR-billeddannelse af lårbenet for at afbilde lårmuskulaturen og gadolinium-forstærket MR-billeddannelse af hjertet i måned 0 og 6. Det er normal klinisk praksis at udføre en MR af lårbenet ved baseline og opfølgning, og vil blive betragtet som bedste praksis til MR-billede af hjertet. Hos patienter, hvor gadoliniumkontrast ville blive anset for højrisiko (nyrefunktionsnedsættelse, tidligere kontrastreaktioner), vil dette ikke blive tilbudt. En protokol vil blive udviklet i samarbejde med muskuloskeletale radiologikolleger for at standardisere metoderne til MR-billeddannelse i de forskellige deltagende centre.

Muskelbiopsi Ved diagnose udføres en muskelbiopsi rutinemæssigt under lokalbedøvelse på en ikke-invasiv måde. Adskillige prøver tages sædvanligvis i én gang, og en prøve opbevares i et PAXgene-rør til RNA-ekspressionsundersøgelser. Resten af ​​prøverne vil blive behandlet og analyseret på de lokale kliniske histopatologiske afdelinger. Muskelbiopsiprøver vil blive lynfrosset i isopentan ved hjælp af flydende nitrogen og opbevaret ved -80C. Protokoller til muskelvævsmontering, sektionering og opbevaring, der allerede er blevet testet og optimeret som en del af det britiske forskningsstudie for juvenil dermatomyositis, vil blive brugt. En yderligere biopsi vil blive planlagt og tilbudt 6 måneder efter rekruttering til undersøgelsen. Selvom dette ikke er rutinemæssig klinisk praksis, skal et vigtigt klinisk spørgsmål behandles om den kliniske nytte af gentagen biopsi, og om det kan kvantificere ændringer i sygdomsaktivitet og dermed give mulighed for præcis beslutningstagning om behandlingsreduktion/-eskalering.