MYOPROSP - um estudo de coorte prospectivo em miosite (MYOPROSP)

O biorecurso deste protocolo, aplicação ética e financiamento futuro incluirá o seguinte:

i) Estudo transversal UKMYONET ii) Estudo de coorte inicial MYOPROSP iii) Registro de novas terapias MYOACT iv) Biobanco neuromuscular do Reino Unido

Endpoint primário O endpoint primário do estudo será a sensibilidade à alteração dos biomarcadores de interesse.

Pontos de extremidade secundários

Isso incluirá, mas não se limitará a:

• Resposta ao tratamento
• Reduções e interrupções de medicamentos devido a falha no tratamento, eventos adversos e remissão clínica
• Diferenciação de subgrupos de miosite usando modalidades de imagem mais recentes
• Sensibilidade de biomarcadores para diagnosticar manifestações extramusculares (incluindo doença miocárdica e pulmonar pulmonar) e prever sua gravidade e curso clínico
• Identificação de novas variantes genéticas associadas a MII e subtipos
• Análise econômica de custos
• Validações de definição de critérios de melhoria

Os casos serão adultos >18 anos, com vários fenótipos clínicos de MII diferentes encontrados na prática clínica. É de vital importância que os pacientes com suspeita, mas não confirmada, de MII também sejam incluídos para que a história natural e os diagnósticos finais subsequentes possam ser rastreados. Investigações subsequentes geralmente confirmam um diagnóstico que não foi confirmado na apresentação inicial. Os pacientes que têm PM/DM confirmado terão IIM de acordo com os critérios de Bohan e Peter, que continuam sendo os critérios aceitos internacionalmente para inclusão em ensaios clínicos. A duração da doença desde o início dos sintomas iniciais seria idealmente inferior a um ano para enriquecer a coorte com pacientes de alta atividade da doença e danos mínimos relacionados à doença estabelecida.

Pacientes com suspeita de "possível" polimiosite (PM)/dermatomiosite (DM), em que há suspeita de diagnóstico de MII, mas não confirmado como provável/definitivo pelos critérios de Bohan e Peter, também serão elegíveis. Pacientes com miosite como condição primária e também preenchendo os critérios para uma doença associada do tecido conjuntivo, incluindo, mas não limitado a, esclerose sistêmica, Sjogren, SLE, artrite reumatóide, também serão incluídos no estudo. Os pacientes também serão elegíveis se apresentarem ILD/Raynaud ou outras características de DTC em associação com um anticorpo específico para miosite diferente de um anti-sintetase e nenhuma outra característica óbvia de diagnóstico de IIM. Os pacientes com IBM também serão aceitos no estudo, atendendo aos critérios revisados ​​do MRC Neuromuscular.

Os pacientes também serão aceitos no estudo se possuírem DM amiopático ou hipomiopático, de acordo com os critérios de Sontheimer, que afirma que "DM amiopático é um subconjunto de DM caracterizado por manifestações cutâneas marcantes confirmadas por biópsia de DM clássico ocorrendo por 6 meses ou mais sem evidência clínica de fraqueza muscular proximal e sem anormalidades séricas de enzimas musculares. Se testes musculares mais extensos forem realizados, os resultados devem estar dentro dos limites normais".

MÉTODOS DE ESTUDO:

Abordagem inicial Os pacientes receberão uma carta de seus consultores. A carta fornecerá uma breve introdução ao estudo proposto e uma folha de informações do paciente será incluída. Um identificador exclusivo seria atribuído a cada novo recruta em potencial. Os potenciais participantes receberão uma explicação completa do estudo e uma folha de informações do paciente e um formulário de consentimento para assinar, após a oportunidade de fazer qualquer pergunta. Se tiverem tempo suficiente para considerar sua decisão e desejarem participar, será solicitado o consentimento informado. As amostras serão anonimizadas, processadas e enviadas à Universidade de Manchester para armazenamento e análise. Nenhum tratamento será negado para os propósitos deste estudo.

Recolha de dados i) Estudo transversal UKMYONET Serão recolhidos os dados básicos da linha de base que abrangem as informações clínicas descritas no UKMYONET. Também será coletado sangue para soro e plasma. A coleta de dados retrospectivos também será permitida para interrogar como as características da linha de base podem influenciar o resultado.

ii) Estudo de coorte inicial do MYOPROSP Serão coletados os dados básicos da linha de base abrangendo as informações clínicas descritas no UKMYONET e dados estendidos sobre o uso de medicamentos e a atividade da doença. Como o material genético (DNA) não muda com o tempo, seria necessário apenas obtê-lo em um ponto no tempo (0 meses); no entanto, os fatores epigenéticos, psicológicos, clínicos e sorológicos se alterarão ao longo do tratamento, portanto, amostras sequenciais serão coletadas em pontos de tempo de 3, 6 e 12 meses para comparação. Embora seja parte da prática clínica de rotina, os pacientes também podem consentir em fazer parte de sua biópsia muscular, usada para fins de pesquisa, bem como uma biópsia de acompanhamento. Se outros tecidos estiverem sendo retirados como parte da prática clínica de rotina, o paciente também pode ser autorizado para seu uso como parte de estudos de pesquisa. Os pacientes também podem ser abordados para coleta de dados clínicos adicionais em intervalos anuais até 5 anos após o início.

iii) Registro de novas terapias MYOACT Serão coletados dados básicos de linha de base abrangendo as informações clínicas descritas no UKMYONET e dados estendidos sobre o uso de medicamentos e a atividade da doença. Os pacientes também terão a opção de participar do MYOPROSP para coleta de sangue.

iv) Biobanco neuromuscular do Reino Unido Sangue/tecido relacionado ao processo da doença subjacente será coletado se for utilizado para fins clínicos. Amostras de sangue serão usadas para extrair DNA, RNA, PBMC (células mononucleares do sangue periférico), amostras de soro e plasma que também serão armazenadas para uso em estudos futuros. Além disso, será solicitada a permissão dos pacientes para usar seus dados clínicos e demográficos anônimos em quaisquer projetos de pesquisa futuros.

Amostragem de sangue Os pacientes que consentirem em participar do estudo serão solicitados a fornecer amostras de sangue conforme descrito acima na linha de base, 3 meses, 6 meses e 12 meses. Normalmente, é prática clínica de rotina avaliar os pacientes nesses momentos. Esses exames de sangue serão feitos além dos testes de rotina necessários durante essas avaliações. Portanto, embora uma amostra de sangue adicional seja coletada, nenhuma punção venosa adicional será necessária, minimizando assim qualquer inconveniente para o paciente. Em circunstâncias excepcionais, pode ser necessário que uma amostra de sangue seja coletada em uma consulta extra se o horário da clínica/enfermeira não estiver disponível para esta amostragem de rotina. Ensaios laboratoriais padrão ou ELISA serão usados ​​para medir os níveis séricos de enzimas, citocinas e anticorpos.

Questionários de pacientes Os dados clínicos serão obtidos em relação ao seu nível de incapacidade (Questionário de Avaliação de Saúde de Stanford) e resultado de saúde (EQ-5D-5L). Quando os pacientes comparecerem para revisão em cada um dos pontos de tempo (3/6/12 meses), eles serão solicitados a preencher esses questionários. Se o diagnóstico for DM, os pacientes serão solicitados a preencher o questionário de índice de qualidade de vida em dermatologia (DLQI) e, se for IBM, a Escala Funcional Relacionada à Miosite Corporal de Inclusão (IBM-FRS). As amostras de sangue e os questionários já serão rotulados com um identificador exclusivo e devolvidos ao Centro de Pesquisa Musculoesquelética da Universidade de Manchester, usando uma caixa de sangue pré-paga e pré-endereçada para o sangue e um envelope endereçado pré-pago e selado separado para a documentação.

Conjunto de dados principal

O conjunto de dados principal incluirá o questionário de conjunto de dados básico UKMYONET e sangues para soro e plasma. O consentimento também permitirá a coleta de dados adicionais de acordo com o estudo MYOPROSP se o paciente estiver sob acompanhamento regular. O Grupo Internacional de Avaliação de Miosite e Estudos Clínicos (IMACS) concordou com medidas básicas para avaliar a atividade da doença de miosite, incluindo a avaliação do seguinte:

Medidas básicas do IMACS da atividade da doença

1. Avaliação da atividade global do médico/paciente pela escala visual analógica
2. Medidas básicas do IMACS da atividade da doença
3. função física
4. enzimas musculares
5. Doença muscular extraesquelética
6. Comprometimento físico medido com o Questionário de Avaliação de Saúde de Stanford

O tecido muscular é o principal órgão afetado na miosite, mas outros órgãos também podem estar envolvidos, daí a necessidade de capturar a atividade extraesquelética da doença usando o Myosite Intention to Treat Index (MITAX) e a Myosite Activity Assessment by Visual Analogue Scales (MYOACT). O Índice de Dano de Miosite (MDI) avalia a extensão e a gravidade do dano. MITAX, MYOACT e MDI são todos questionários iniciados por médicos. Outras informações opcionais também podem ser coletadas se realizadas como parte de uma avaliação clínica de rotina, por exemplo, informações sobre resistência.

Dados clínicos Além das informações no conjunto de dados Core, os dados serão capturados na linha de base, incluindo dados demográficos, classificação clínica da doença, dados detalhando a confirmação do diagnóstico (incluindo biópsia muscular, eletromiografia, status de autoanticorpos, achados de RM), comorbidades e terapias. As mudanças na terapia serão capturadas nas visitas subsequentes, juntamente com as medidas básicas do IMACS. Para a IBM, será realizado monitoramento adicional, incluindo, entre outros, escala funcional relacionada à IBM, teste de caminhada de 6 minutos, cronometrado e pronto, força de preensão.

Imagem de RM Como um subestudo, os pacientes terão a opção de fazer imagens de RM do fêmur para visualizar a musculatura da coxa e imagens de RM do coração com gadolínio nos meses 0 e 6. É prática clínica normal realizar uma ressonância magnética do fêmur na linha de base e acompanhamento, e seria considerada a melhor prática a imagem de ressonância magnética do coração. Em pacientes onde o contraste de gadolínio seria considerado de alto risco (insuficiência renal, história de reações de contraste anteriores), isso não seria oferecido. Um protocolo será desenvolvido em conjunto com colegas de radiologia musculoesquelética para padronizar os métodos usados ​​para imagens de RM nos diferentes centros participantes.

Biópsia muscular No momento do diagnóstico, uma biópsia muscular é rotineiramente realizada sob anestesia local de forma não invasiva. Várias amostras geralmente são coletadas em uma passagem e uma amostra será armazenada em um tubo PAXgene para estudos de expressão de RNA. O restante das amostras será processado e analisado nos departamentos de histopatologia clínica local. Espécimes de biópsia muscular serão congelados em isopentano usando nitrogênio líquido e armazenados a -80C. Serão usados ​​protocolos para montagem, corte e armazenamento de tecido muscular que já foram testados e otimizados como parte do estudo de pesquisa de dermatomiosite juvenil do Reino Unido. Uma nova biópsia será planejada e oferecida 6 meses após o recrutamento para o estudo. Embora esta não seja uma prática clínica de rotina, uma importante questão clínica precisa ser abordada sobre a utilidade clínica da repetição da biópsia e se ela pode quantificar a mudança na atividade da doença e, assim, permitir uma tomada de decisão precisa sobre a redução/escalonamento do tratamento.