MYOPROSP – eine prospektive Kohortenstudie zu Myositis (MYOPROSP)

Die Bioressource aus diesem Protokoll, dem Ethikantrag und der zukünftigen Finanzierung wird Folgendes umfassen:

i) UKMYONET-Querschnittsstudie ii) MYOPROSP-Inception-Kohortenstudie iii) MYOACT-Register für neuartige Therapien iv) Britische neuromuskuläre Biobank

Primärer Endpunkt Der primäre Studienendpunkt ist die Sensitivität gegenüber Veränderungen der interessierenden Biomarker.

Sekundäre Endpunkte

Dies umfasst, ist aber nicht beschränkt auf:

• Ansprechen auf die Behandlung
• Reduzierung und Beendigung von Medikamenten aufgrund von Behandlungsversagen, unerwünschten Ereignissen und klinischer Remission
• Differenzierung von Myositis-Untergruppen mit neueren bildgebenden Verfahren
• Sensitivität von Biomarkern zur Diagnose extramuskulärer Manifestationen (einschließlich myokardialer und pulmonaler Lungenerkrankungen) und zur Vorhersage ihrer Schwere und ihres klinischen Verlaufs
• Identifizierung neuer genetischer Varianten, die mit IIM und Subtypen assoziiert sind
• Kostenwirtschaftliche Analyse
• Validierungen der Definition von Verbesserungskriterien

Bei den Fällen handelt es sich um Erwachsene > 18 Jahre mit einer Reihe unterschiedlicher klinischer IIM-Phänotypen, die in der klinischen Praxis anzutreffen sind. Es ist von entscheidender Bedeutung, dass auch Patienten mit vermuteter, aber nicht bestätigter IIM einbezogen werden, damit der natürliche Verlauf und die späteren endgültigen Diagnosen nachverfolgt werden können. Nachfolgende Untersuchungen bestätigen oft eine Diagnose, die bei der Erstvorstellung nicht bestätigt wurde. Patienten mit bestätigtem PM/DM erhalten eine IIM gemäß den Bohan-und-Peter-Kriterien, die die international anerkannten Kriterien für die Aufnahme in klinische Studien bleiben. Die Krankheitsdauer ab dem Auftreten der ersten Symptome würde idealerweise weniger als ein Jahr betragen, um die Kohorte mit Patienten mit hoher Krankheitsaktivität und minimalem nachgewiesenem krankheitsbedingtem Schaden anzureichern.

Patienten mit Verdacht auf „mögliche“ Polymyositis (PM)/Dermatomyositis (DM), bei denen eine IIM-Diagnose vermutet, aber durch die Bohan-und-Peter-Kriterien nicht als wahrscheinlich/eindeutig bestätigt wird, sind ebenfalls förderfähig. Patienten mit Myositis als Haupterkrankung, die auch die Kriterien für eine assoziierte Bindegewebserkrankung erfüllen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemische Sklerose, Sjögren-Krankheit, SLE, rheumatoide Arthritis, werden ebenfalls für die Aufnahme in die Studie zugelassen. Patienten sind auch geeignet, wenn sie ILD/Raynaud- oder andere CTD-Merkmale in Verbindung mit einem Myositis-spezifischen Antikörper außer einer Anti-Synthetase und keinen anderen offensichtlichen IIM-diagnostischen Merkmalen aufweisen. Patienten mit IBM werden ebenfalls in die Studie aufgenommen und erfüllen die überarbeiteten neuromuskulären Kriterien des MRC.

Patienten werden auch in die Studie aufgenommen, wenn sie an amyopathischer oder hypomyopathischer DM gemäß den Sontheimer-Kriterien leiden, die besagen, dass „amyopathische DM eine Untergruppe von DM ist, die durch biopsiebestätigte charakteristische kutane Manifestationen der klassischen DM gekennzeichnet ist, die seit 6 Monaten auftreten oder länger ohne klinische Anzeichen einer proximalen Muskelschwäche und ohne Anomalien der Muskelenzyme im Serum. Wenn umfangreichere Muskeltests durchgeführt werden, sollten die Ergebnisse innerhalb normaler Grenzen liegen.“

STUDIENMETHODEN:

Erster Ansatz Die Patienten erhalten einen Brief von ihren Beratern. Das Schreiben enthält eine kurze Einführung in die vorgeschlagene Studie und ein Patienteninformationsblatt. Jedem potenziellen neuen Rekruten würde eine eindeutige Kennung zugewiesen. Potenzielle Teilnehmer erhalten eine vollständige Erklärung der Studie und erhalten ein Patienteninformationsblatt und eine Einverständniserklärung zur Unterzeichnung, nachdem sie die Möglichkeit haben, Fragen zu stellen. Wenn ihnen ausreichend Zeit gegeben wurde, ihre Entscheidung zu überdenken, und sie teilnehmen möchten, wird eine informierte Zustimmung eingeholt. Die Proben werden anonymisiert, verarbeitet und zur Lagerung und Analyse an die University of Manchester gesendet. Für die Zwecke dieser Studie wird keine Behandlung zurückgehalten.

Datenerhebung i) UKMYONET-Querschnittsstudie Grundlegende Kerndaten, die die in UKMYONET skizzierten klinischen Informationen umfassen, werden gesammelt. Blut für Seren und Plasma wird ebenfalls gesammelt. Die retrospektive Datenerhebung wird auch erlaubt sein, um zu untersuchen, wie Ausgangsmerkmale das Ergebnis beeinflussen können.

ii) MYOPROSP-Inception-Kohortenstudie Es werden Baseline-Kerndaten gesammelt, die die in UKMYONET skizzierten klinischen Informationen umfassen, sowie erweiterte Daten über die Verwendung von Medikamenten und die Krankheitsaktivität. Da sich genetisches Material (DNA) mit der Zeit nicht verändert, müsste es nur zu einem Zeitpunkt (0 Monate) gewonnen werden; epigenetische, psychologische, klinische und serologische Faktoren ändern sich jedoch im Laufe der Behandlung, daher werden zu Vergleichszeitpunkten nach 3, 6 und 12 Monaten aufeinanderfolgende Proben entnommen. Während die Entnahme im Rahmen der klinischen Routinepraxis erfolgt, können Patienten auch einer Teilbiopsie ihres Muskels zu Forschungszwecken sowie einer Folgebiopsie zustimmen. Wenn andere Gewebe im Rahmen der klinischen Routinepraxis entnommen werden, kann dem Patienten auch deren Verwendung im Rahmen von Forschungsstudien zugestimmt werden. Die Patienten können auch bis zu 5 Jahre nach Beginn in jährlichen Abständen für eine weitere Erhebung klinischer Daten angesprochen werden.

iii) MYOACT-Register für neuartige Therapien Es werden grundlegende Kerndaten gesammelt, die die in UKMYONET skizzierten klinischen Informationen umfassen, sowie erweiterte Daten über die Verwendung von Medikamenten und die Krankheitsaktivität. Die Patienten erhalten auch die Möglichkeit, an MYOPROSP zur Blutentnahme teilzunehmen.

iv) Britische neuromuskuläre Biobank Blut/Gewebe im Zusammenhang mit dem zugrunde liegenden Krankheitsprozess wird gesammelt, wenn es für klinische Zwecke entnommen wird. Blutproben werden verwendet, um DNA, RNA, PBMC (periphere mononukleäre Blutzellen), Serum- und Plasmaproben zu extrahieren, die auch zur Verwendung in zukünftigen Studien gelagert werden. Darüber hinaus werden die Patienten um ihre Erlaubnis gebeten, ihre anonymisierten klinischen und demografischen Daten in zukünftigen Forschungsprojekten zu verwenden.

Blutentnahme Patienten, die der Teilnahme an der Studie zustimmen, werden gebeten, Blutproben wie oben beschrieben zu Studienbeginn, nach 3 Monaten, nach 6 Monaten und nach 12 Monaten abzugeben. Normalerweise ist es klinische Routinepraxis, Patienten zu diesen Zeitpunkten zu untersuchen. Diese Bluttests werden zusätzlich zu den während dieser Untersuchungen erforderlichen Routinetests durchgeführt. Obwohl eine zusätzliche Blutprobe entnommen wird, ist daher keine zusätzliche Venenpunktion erforderlich, wodurch jegliche Unannehmlichkeiten für den Patienten minimiert werden. In Ausnahmefällen kann es erforderlich sein, dass bei einem zusätzlichen Besuch eine Blutprobe entnommen wird, wenn für diese routinemäßige Entnahme keine Zeit in der Klinik/Pflegekraft zur Verfügung steht. Zur Messung der Enzym-, Zytokin- und Antikörperspiegel im Serum werden Standardlaborassays oder ELISA verwendet.

Patientenfragebögen Es werden klinische Daten zum Grad der Behinderung (Stanford Health Assessment Questionnaire) und zum Gesundheitsergebnis (EQ-5D-5L) erhoben. Wenn die Patienten zu jedem der Zeitpunkte (3/6/12 Monate) zur Überprüfung erscheinen, werden sie gebeten, diese Fragebögen auszufüllen. Wenn die Diagnose DM lautet, werden die Patienten gebeten, den Fragebogen zum Dermatologie-Lebensqualitätsindex (DLQI) auszufüllen, und bei IBM den Inclusion Body Myositis Functional Related Scale (IBM-FRS). Die Blutproben und Fragebögen werden bereits mit einem eindeutigen Identifikator gekennzeichnet und an das Centre for Musculoskeletal Research, The University of Manchester, zurückgeschickt, wobei eine frankierte, voradressierte Blutbox für das Blut und ein separater frankierter und adressierter Umschlag verwendet werden für die Dokumentation.

Kerndatensatz

Der Kerndatensatz wird den UKMYONET-Basisdatensatz-Fragebogen und Blutproben für Serum und Plasma umfassen. Die Einwilligung ermöglicht auch eine weitere Datenerhebung gemäß der MYOPROSP-Studie, wenn der Patient regelmäßig nachuntersucht wird. Die International Myositis Assessment and Clinical Studies (IMACS) Group hat sich auf Kernmaßnahmen zur Bewertung der Myositis-Krankheitsaktivität geeinigt, einschließlich der Bewertung der folgenden Punkte:

IMACS-Kernmaße der Krankheitsaktivität

1. Bewertung der globalen Aktivität durch den Arzt/Patienten anhand einer visuellen Analogskala
2. IMACS-Kernmaße der Krankheitsaktivität
3. Physische Funktion
4. Muskelenzyme
5. Extraskelettale Muskelerkrankung
6. Körperliche Beeinträchtigung gemessen mit dem Stanford Health Assessment Questionnaire

Muskelgewebe ist das primär von Myositis betroffene Organ, es können jedoch auch andere Organe beteiligt sein, daher die Anforderung, die extraskeletale Krankheitsaktivität mit dem Myositis Intention to Treat Index (MITAX) und der Myositis Activity Assessment by Visual Analogue Scales (MYOACT) zu erfassen. Der Myositis Damage Index (MDI) bewertet Ausmaß und Schwere der Schädigung. MITAX, MYOACT und MDI sind alle von Ärzten initiierte Fragebögen. Im Rahmen einer routinemäßigen klinischen Bewertung können auch weitere optionale Informationen erhoben werden, z. B. Angaben zur Ausdauer.

Klinische Daten Neben den Informationen im Core-Datensatz werden zu Studienbeginn Daten erfasst, darunter Demografie, klinische Krankheitsklassifizierung, Daten zur Bestätigung der Diagnose (einschließlich Muskelbiopsie, Elektromyographie, Autoantikörperstatus, MR-Befunde), Komorbiditäten und Therapien. Änderungen in der Therapie werden bei späteren Besuchen zusammen mit IMACS-Kernmessungen erfasst. Für IBM wird eine zusätzliche Überwachung durchgeführt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf IBM funktionsbezogene Waage, 6-Minuten-Gehtest, Timed-and-Go, Griffstärke.

MR-Bildgebung Als Teilstudie erhalten Patienten die Möglichkeit, eine MR-Bildgebung des Femurs zur Darstellung der Oberschenkelmuskulatur und eine gadoliniumverstärkte MR-Bildgebung des Herzens in den Monaten 0 und 6 zu erhalten. Es ist übliche klinische Praxis, zu Studienbeginn und bei der Nachsorge eine MRT des Femurs durchzuführen, und würde als beste Vorgehensweise für die MRT-Bildgebung des Herzens angesehen werden. Bei Patienten, bei denen ein Gadolinium-Kontrast als Hochrisiko eingestuft würde (Nierenfunktionsstörung, Vorgeschichte früherer Kontrastmittelreaktionen), würde dies nicht angeboten. In Zusammenarbeit mit Kollegen aus der muskuloskelettalen Radiologie wird ein Protokoll entwickelt, um die für die MR-Bildgebung in den verschiedenen teilnehmenden Zentren verwendeten Methoden zu standardisieren.

Muskelbiopsie Bei der Diagnose wird routinemäßig eine Muskelbiopsie unter örtlicher Betäubung auf nicht-invasive Weise durchgeführt. In der Regel werden mehrere Proben in einem Durchgang entnommen, und eine Probe wird in einem PAXgene-Röhrchen für RNA-Expressionsstudien aufbewahrt. Die restlichen Proben werden in den örtlichen klinisch-histopathologischen Abteilungen verarbeitet und analysiert. Muskelbiopsieproben werden in Isopentan unter Verwendung von flüssigem Stickstoff schockgefroren und bei -80 °C gelagert. Es werden Protokolle für das Montieren, Schneiden und Lagern von Muskelgewebe verwendet, die bereits im Rahmen der britischen Forschungsstudie zu juveniler Dermatomyositis getestet und optimiert wurden. Eine weitere Biopsie wird 6 Monate nach Aufnahme in die Studie geplant und angeboten. Obwohl dies keine routinemäßige klinische Praxis ist, muss eine wichtige klinische Frage zum klinischen Nutzen einer wiederholten Biopsie beantwortet werden und ob sie die Veränderung der Krankheitsaktivität quantifizieren und somit eine genaue Entscheidungsfindung über eine Reduzierung/Eskalation der Behandlung ermöglichen kann.