MYOPROSP – prospektywne badanie kohortowe w zapaleniu mięśni (MYOPROSP)

Zasoby biologiczne z tego protokołu, aplikacji etycznej i przyszłego finansowania będą obejmować:

i) badanie przekrojowe UKMYONET ii) wstępne badanie kohortowe MYOPROSP iii) rejestr nowych terapii MYOACT iv) brytyjski biobank nerwowo-mięśniowy

Pierwszorzędowy punkt końcowy Pierwszorzędowym punktem końcowym badania będzie wrażliwość na zmianę interesujących biomarkerów.

Drugorzędowe punkty końcowe

Będzie to obejmować między innymi:

• Odpowiedź na leczenie
• Redukcja i zaprzestanie przyjmowania leków z powodu niepowodzenia leczenia, zdarzeń niepożądanych i remisji klinicznej
• Różnicowanie podgrup zapalenia mięśni przy użyciu nowszych metod obrazowania
• Czułość biomarkerów do diagnozowania objawów pozamięśniowych (w tym choroby mięśnia sercowego i płuc) oraz przewidywania ich ciężkości i przebiegu klinicznego
• Identyfikacja nowych wariantów genetycznych związanych z IIM i podtypami
• Analiza ekonomiczna kosztów
• Walidacje definicji kryteriów doskonalenia

Przypadki będą dotyczyć dorosłych w wieku powyżej 18 lat, z wieloma różnymi fenotypami klinicznymi IIM spotykanymi w praktyce klinicznej. Niezmiernie ważne jest, aby uwzględnić również pacjentów z podejrzeniem, ale niepotwierdzonym IIM, aby można było prześledzić historię naturalną i późniejsze ostateczne rozpoznanie. Późniejsze badania często potwierdzą diagnozę, która nie została potwierdzona podczas pierwszej prezentacji. Pacjenci, u których potwierdzono PM/DM, będą mieli IIM zgodnie z kryteriami Bohana i Petera, które pozostają międzynarodowymi kryteriami włączenia do badań klinicznych. Idealnie byłoby, gdyby czas trwania choroby od wystąpienia pierwszych objawów był krótszy niż jeden rok, aby wzbogacić kohortę o pacjentów z wysoką aktywnością choroby i minimalnymi ustalonymi uszkodzeniami związanymi z chorobą.

Kwalifikują się również pacjenci z podejrzeniem „możliwego” zapalenia wielomięśniowego (PM)/zapalenia skórno-mięśniowego (DM), u których podejrzewa się rozpoznanie IIM, ale nie potwierdzono go jako prawdopodobnego/ostatecznego na podstawie kryteriów Bohana i Petera. Pacjenci z zapaleniem mięśni jako stanem pierwotnym, a także spełniający kryteria powiązanej choroby tkanki łącznej, w tym między innymi twardziny układowej, choroby Sjögrena, SLE, reumatoidalnego zapalenia stawów, również będą mogli zostać włączeni do badania. Pacjenci będą również kwalifikować się, jeśli wystąpią u nich ILD/Raynauda lub inne cechy CTD w połączeniu z przeciwciałami swoistymi dla zapalenia mięśni, innymi niż antysyntetaza i bez innych oczywistych cech diagnostycznych IIM. Pacjenci z IBM zostaną również przyjęci do badania, spełniając zmienione kryteria MRC Nerwowo-mięśniowe.

Do badania zostaną również przyjęci pacjenci z amiopatyczną lub hipomiopatyczną cukrzycą, zgodnie z kryteriami Sontheimera, które stwierdzają, że „cukrzyca amyopatyczna to podgrupa cukrzycy charakteryzująca się charakterystycznymi skórnymi objawami klasycznej DM potwierdzonymi biopsją, występującymi przez 6 miesięcy lub dłużej, bez klinicznych objawów osłabienia mięśni proksymalnych i nieprawidłowości enzymów mięśniowych w surowicy. Jeśli przeprowadzane są bardziej szczegółowe badania mięśni, wyniki powinny mieścić się w granicach normy”.

METODY NAUKI:

Wstępne podejście Pacjenci otrzymają list od swoich konsultantów. List będzie zawierał krótkie wprowadzenie do proponowanego badania i zostanie dołączona karta informacyjna dla pacjenta. Każdemu potencjalnemu nowemu rekrutowi zostanie przypisany unikalny identyfikator. Potencjalni uczestnicy otrzymają pełne wyjaśnienie badania i kartę informacyjną dla pacjenta oraz formularz zgody do podpisania, po czym będą mieli możliwość zadawania pytań. Jeśli mieli wystarczająco dużo czasu na rozważenie swojej decyzji i chcą uczestniczyć, wówczas zostanie poproszona o świadomą zgodę. Próbki zostaną zanonimizowane, przetworzone i wysłane do University of Manchester w celu przechowywania i analizy. Żadne leczenie nie zostanie wstrzymane do celów tego badania.

Gromadzenie danych i) Badanie przekrojowe UKMYONET Zostaną zebrane podstawowe dane podstawowe obejmujące informacje kliniczne przedstawione w UKMYONET. Pobrana zostanie również krew na surowice i osocze. Retrospektywne gromadzenie danych będzie również umożliwiało zbadanie, w jaki sposób charakterystyka wyjściowa może wpływać na wynik.

ii) Początkowe badanie kohortowe projektu MYOPROSP Zostaną zebrane podstawowe dane podstawowe obejmujące informacje kliniczne przedstawione w UKMYONET, a także rozszerzone dane dotyczące stosowania leków i aktywności choroby. Ponieważ materiał genetyczny (DNA) nie zmienia się w czasie, konieczne byłoby jedynie uzyskanie go w jednym punkcie czasowym (0 miesięcy); jednakże czynniki epigenetyczne, psychologiczne, kliniczne i serologiczne będą się zmieniać w trakcie leczenia, dlatego dla porównania zostaną pobrane kolejne próbki w punktach czasowych 3, 6 i 12 miesięcy. W ramach rutynowej praktyki klinicznej pacjenci mogą również wyrazić zgodę na wykonanie części biopsji mięśnia do celów badawczych oraz biopsji kontrolnej. Jeżeli w ramach rutynowej praktyki klinicznej pobierane są inne tkanki, pacjent może również uzyskać zgodę na ich wykorzystanie w ramach badań naukowych. Pacjenci mogą być również zapraszani do dalszego zbierania danych klinicznych w rocznych odstępach czasu do 5 lat po rozpoczęciu leczenia.

iii) Rejestr nowych terapii MYOACT będzie gromadził podstawowe dane podstawowe obejmujące informacje kliniczne przedstawione w UKMYONET, a także rozszerzone dane dotyczące stosowania leków i aktywności choroby. Pacjenci będą mieli również możliwość wzięcia udziału w MYOPROSP w celu pobrania krwi.

iv) Brytyjski biobank nerwowo-mięśniowy Krew/tkanka związana z procesem chorobowym zostanie pobrana, jeśli zostanie pobrana do celów klinicznych. Próbki krwi zostaną wykorzystane do ekstrakcji DNA, RNA, PBMC (komórek jednojądrzastych krwi obwodowej), próbek surowicy i osocza, które będą również przechowywane do wykorzystania w przyszłych badaniach. Ponadto pacjenci zostaną poproszeni o zgodę na wykorzystanie ich anonimowych danych klinicznych i demograficznych w przyszłych projektach badawczych.

Pobieranie krwi Pacjenci wyrażający zgodę na udział w badaniu zostaną poproszeni o dostarczenie próbek krwi, jak opisano powyżej, na początku badania, po 3, 6 i 12 miesiącach. Zwykle rutynową praktyką kliniczną jest ocena pacjentów w tych punktach czasowych. Te badania krwi zostaną wykonane dodatkowo do rutynowych badań wymaganych podczas tych ocen. W związku z tym, chociaż zostanie pobrana dodatkowa próbka krwi, nie będzie wymagane dodatkowe nakłucie żyły, co zminimalizuje wszelkie niedogodności dla pacjenta. W wyjątkowych okolicznościach może być wymagane pobranie próbki krwi podczas dodatkowej wizyty, jeśli lekarz/pielęgniarka nie ma czasu na rutynowe pobieranie próbek. Do pomiaru poziomu enzymów, cytokin i przeciwciał w surowicy zostaną użyte standardowe testy laboratoryjne lub ELISA.

Kwestionariusze pacjentów Zostaną uzyskane dane kliniczne dotyczące stopnia niepełnosprawności (Stanford Health Assessment Questionnaire) i stanu zdrowia (EQ-5D-5L). Gdy pacjenci zgłaszają się na przegląd w każdym z punktów czasowych (3/6/12 miesięcy), zostaną poproszeni o wypełnienie tych kwestionariuszy. W przypadku rozpoznania DM pacjenci zostaną poproszeni o wypełnienie kwestionariusza Dermatologicznego Wskaźnika Jakości Życia (DLQI), a w przypadku IBM, Skali Wtrętowego Zapalenia Mięśni (IBM-FRS). Próbki krwi i kwestionariusze zostaną już oznaczone unikalnym identyfikatorem i zwrócone do Centrum Badań Układu Mięśniowo-Szkieletowego Uniwersytetu w Manchesterze przy użyciu opłaconego z góry, zaadresowanego pojemnika na krew oraz oddzielnej, opłaconej z góry, zaadresowanej koperty ze znaczkiem za dokumentację.

Podstawowy zestaw danych

Podstawowy zbiór danych będzie obejmował kwestionariusz podstawowego zestawu danych UKMYONET oraz próbki krwi do oznaczania surowicy i osocza. Zgoda pozwoli również na dalsze gromadzenie danych zgodnie z badaniem MYOPROSP, jeśli pacjent jest pod regularną obserwacją. Międzynarodowa Grupa ds. Oceny i Badań Klinicznych Zapalenia Mięśni (IMACS) uzgodniła podstawowe środki oceny aktywności choroby związanej z zapaleniem mięśni, w tym ocenę następujących elementów:

Podstawowe miary aktywności choroby IMACS

1. Ogólna ocena aktywności lekarza/pacjenta za pomocą wizualnej skali analogowej
2. Podstawowe miary aktywności choroby IMACS
3. Funkcja fizyczna
4. Enzymy mięśniowe
5. Choroba mięśni pozaszkieletowych
6. Upośledzenie fizyczne mierzone za pomocą kwestionariusza oceny stanu zdrowia Stanforda

Tkanka mięśniowa jest głównym narządem dotkniętym zapaleniem mięśni, ale inne narządy mogą być również zaangażowane, stąd wymóg wychwytywania aktywności choroby pozaszkieletowej przy użyciu wskaźnika zamiaru leczenia zapalenia mięśni (MITAX) i oceny aktywności zapalenia mięśni za pomocą wizualnych skal analogowych (MYOACT). Indeks uszkodzeń mięśni (MDI) ocenia zakres i ciężkość uszkodzenia. MITAX, MYOACT i MDI to kwestionariusze inicjowane przez lekarzy. Dalsze opcjonalne informacje mogą być również gromadzone, jeżeli są przeprowadzane w ramach rutynowej oceny klinicznej, np. informacje dotyczące wytrzymałości.

Dane kliniczne Oprócz informacji zawartych w podstawowym zbiorze danych, dane będą zbierane na początku badania, w tym dane demograficzne, kliniczna klasyfikacja chorób, dane szczegółowo potwierdzające diagnozę (w tym biopsja mięśnia, elektromiografia, stan autoprzeciwciał, wyniki badania MR), choroby współistniejące i terapie. Zmiany w terapii będą rejestrowane podczas kolejnych wizyt wraz z podstawowymi pomiarami IMACS. W przypadku IBM zostanie przeprowadzone dodatkowe monitorowanie, w tym między innymi skala funkcjonalna IBM, 6-minutowy test marszu, pomiar czasu i siła chwytu.

Obrazowanie MR W ramach badania częściowego pacjenci będą mieli możliwość wykonania obrazowania MR kości udowej w celu zobrazowania mięśni uda oraz obrazowania MR serca wzmocnionego gadolinem w miesiącach 0 i 6. Normalną praktyką kliniczną jest wykonywanie rezonansu magnetycznego kości udowej na początku badania i w okresie kontrolnym, a za najlepszą praktykę uważa się obrazowanie serca za pomocą rezonansu magnetycznego. U pacjentów, u których kontrast gadolinowy zostałby uznany za wysokiego ryzyka (zaburzenia czynności nerek, wcześniejsze reakcje na kontrast), nie byłby on oferowany. Protokół zostanie opracowany we współpracy z kolegami z radiologii układu mięśniowo-szkieletowego w celu standaryzacji metod stosowanych do obrazowania MR w różnych uczestniczących ośrodkach.

Biopsja mięśnia W momencie rozpoznania biopsja mięśnia jest rutynowo wykonywana w znieczuleniu miejscowym w sposób nieinwazyjny. Zwykle pobiera się kilka próbek w jednym przebiegu, a jedną próbkę przechowuje się w probówce PAXgene do badań ekspresji RNA. Pozostała część próbek zostanie przetworzona i przeanalizowana w lokalnych klinicznych oddziałach histopatologicznych. Próbki z biopsji mięśni zostaną szybko zamrożone w izopentanie przy użyciu ciekłego azotu i przechowywane w temperaturze -80°C. Wykorzystane zostaną protokoły montażu, cięcia i przechowywania tkanki mięśniowej, które zostały już przetestowane i zoptymalizowane w ramach brytyjskiego badania badawczego dotyczącego młodzieńczego zapalenia skórno-mięśniowego. Kolejna biopsja zostanie zaplanowana i zaoferowana 6 miesięcy po rekrutacji do badania. Chociaż nie jest to rutynowa praktyka kliniczna, należy odpowiedzieć na ważne pytanie kliniczne dotyczące przydatności klinicznej powtórnej biopsji i tego, czy może ona ilościowo określać zmiany w aktywności choroby, a tym samym umożliwiać podejmowanie trafnych decyzji o zmniejszeniu/eskalacji leczenia.