MYOPROSP: un estudio de cohorte prospectivo en miositis (MYOPROSP)

El recurso biológico de este protocolo, la aplicación de ética y la financiación futura comprenderán lo siguiente:

i) Estudio transversal UKMYONET ii) Estudio de cohorte de inicio MYOPROSP iii) Registro de nuevas terapias MYOACT iv) Biobanco neuromuscular del Reino Unido

Criterio de valoración principal El criterio de valoración principal del estudio será la sensibilidad al cambio de los biomarcadores de interés.

Criterios de valoración secundarios

Esto incluirá pero no se limitará a:

• Respuesta al tratamiento
• Reducciones y abandonos de fármacos por fracaso del tratamiento, eventos adversos y remisión clínica
• Diferenciación de subgrupos de miositis utilizando modalidades de imagen más nuevas
• Sensibilidad de biomarcadores para diagnosticar manifestaciones extramusculares (incluyendo enfermedad pulmonar y miocárdica) y predecir su gravedad y curso clínico
• Identificación de nuevas variantes genéticas asociadas con IIM y subtipos
• Análisis económico de costos
• Validaciones de definición de criterios de mejora

Los casos serán adultos mayores de 18 años, con varios fenotipos clínicos diferentes de IIM encontrados en la práctica clínica. Es de vital importancia que los pacientes con sospecha, pero no confirmada, de MII también se incluyan para que se pueda realizar un seguimiento de la historia natural y los diagnósticos finales posteriores. Las investigaciones posteriores a menudo confirmarán un diagnóstico que no se confirmó en la presentación inicial. Los pacientes que tienen PM/DM confirmado tendrán IIM según los criterios de Bohan y Peter, que siguen siendo los criterios internacionalmente aceptados para la inclusión en ensayos clínicos. La duración de la enfermedad desde el inicio de los síntomas iniciales sería idealmente inferior a un año para enriquecer la cohorte con pacientes de alta actividad de la enfermedad y daño mínimo relacionado con la enfermedad.

También serán elegibles los pacientes con sospecha de polimiositis (PM)/dermatomiositis (DM) "posible", en los que se sospeche un diagnóstico de IIM pero no se confirme probable/definido según los criterios de Bohan y Peter. También se permitirá la inclusión en el estudio de pacientes con miositis como afección primaria y que también cumplan los criterios para una enfermedad del tejido conectivo asociada, que incluye, entre otros, esclerosis sistémica, enfermedad de Sjogren, LES, artritis reumatoide. Los pacientes también serán elegibles si presentan ILD/Raynaud u otras características de CTD en asociación con un anticuerpo específico de miositis que no sea una antisintetasa y ninguna otra característica obvia de diagnóstico de IIM. Los pacientes con IBM también serán aceptados en el estudio, si cumplen con los criterios neuromusculares revisados ​​del MRC.

Los pacientes también serán aceptados en el estudio si tienen DM amiopática o hipomiopática, según los criterios de Sontheimer, que establecen que "la DM amiopática es un subconjunto de DM caracterizada por manifestaciones cutáneas distintivas confirmadas por biopsia de DM clásica que ocurren durante 6 meses o más". más tiempo sin evidencia clínica de debilidad muscular proximal y sin anomalías en las enzimas musculares séricas. Si se realizan pruebas musculares más extensas, los resultados deberían estar dentro de los límites normales".

MÉTODOS DE ESTUDIO:

Enfoque inicial Los pacientes recibirán una carta de sus consultores. La carta dará una breve introducción al estudio propuesto y se incluirá una hoja de información para el paciente. Se asignaría un identificador único a cada nuevo recluta potencial. A los participantes potenciales se les dará una explicación completa del estudio y se les proporcionará una hoja de información del paciente y un formulario de consentimiento para firmar, luego de la oportunidad de hacer cualquier pregunta. Si se les ha concedido tiempo suficiente para considerar su decisión y desean participar, se solicitará el consentimiento informado. Las muestras serán anonimizadas, procesadas y enviadas a la Universidad de Manchester para su almacenamiento y análisis. No se retendrá ningún tratamiento para los fines de este estudio.

Recopilación de datos i) Estudio transversal de UKMYONET Se recopilarán datos básicos de referencia que abarquen la información clínica descrita en UKMYONET. También se recolectará sangre para sueros y plasma. También se permitirá la recopilación retrospectiva de datos para interrogar cómo las características iniciales pueden influir en el resultado.

ii) Estudio de cohorte inicial de MYOPROSP Se recopilarán datos básicos básicos que abarcan la información clínica descrita en UKMYONET y datos ampliados sobre el uso de medicamentos y la actividad de la enfermedad. Como el material genético (ADN) no cambia con el tiempo, solo sería necesario obtenerlo en un momento dado (0 meses); sin embargo, los factores epigenéticos, psicológicos, clínicos y serológicos se alterarán a lo largo del tratamiento, por lo que se tomarán muestras secuenciales a los 3, 6 y 12 meses para comparar. Si bien se toma como parte de la práctica clínica habitual, los pacientes también pueden dar su consentimiento para que se utilice parte de su biopsia muscular con fines de investigación, así como para una biopsia de seguimiento. Si se toman otros tejidos como parte de la práctica clínica habitual, el paciente también puede dar su consentimiento para su uso como parte de estudios de investigación. Los pacientes también pueden ser contactados para una mayor recopilación de datos clínicos a intervalos anuales hasta 5 años después del inicio.

iii) Registro de terapias novedosas de MYOACT Se recopilarán datos básicos básicos que abarcan la información clínica descrita en UKMYONET y datos ampliados sobre el uso de medicamentos y la actividad de la enfermedad. Los pacientes también tendrán la opción de participar en MYOPROSP para la extracción de sangre.

iv) Biobanco neuromuscular del Reino Unido Se recolectará sangre/tejido relacionado con el proceso de la enfermedad subyacente si se toma con fines clínicos. Las muestras de sangre se utilizarán para extraer muestras de ADN, ARN, PBMC (células mononucleares de sangre periférica), suero y plasma, que también se almacenarán para su uso en estudios futuros. Además, se pedirá a los pacientes su permiso para utilizar sus datos clínicos y demográficos anónimos en cualquier proyecto de investigación futuro.

Muestreo de sangre A los pacientes que acepten participar en el estudio se les pedirá que proporcionen muestras de sangre como se describe anteriormente al inicio del estudio, 3 meses, 6 meses y 12 meses. Normalmente, es una práctica clínica habitual evaluar a los pacientes en estos momentos. Estos análisis de sangre se realizarán además de las pruebas de rutina requeridas durante estas evaluaciones. Por lo tanto, aunque se tomará una muestra de sangre adicional, no se requerirá una venopunción adicional, lo que minimizará cualquier inconveniente para el paciente. En circunstancias excepcionales, puede ser necesario que se tome una muestra de sangre en una visita adicional si no se dispone de tiempo en la clínica/enfermera para este muestreo de rutina. Se utilizarán ensayos de laboratorio estándar o ELISA para medir los niveles de enzimas, citoquinas y anticuerpos en suero.

Cuestionarios de pacientes Se obtendrán datos clínicos sobre su nivel de discapacidad (Cuestionario de Evaluación de Salud de Stanford) y resultado de salud (EQ-5D-5L). Cuando los pacientes asistan para revisión en cada uno de los puntos de tiempo (3/6/12 meses), se les pedirá que completen estos cuestionarios. Si el diagnóstico es DM, se pedirá a los pacientes que completen el cuestionario del índice de calidad de vida dermatológica (DLQI), y si IBM, la Escala relacionada funcional de la miositis por cuerpos de inclusión (IBM-FRS). Las muestras de sangre y los cuestionarios ya se etiquetarán con un identificador único y se devolverán al Centro de Investigación Musculoesquelética de la Universidad de Manchester, utilizando una caja de sangre prepaga y con la dirección prepagada para la sangre y un sobre prepago con estampilla y la dirección por separado. para la documentación.

Conjunto de datos central

El conjunto de datos central comprenderá el cuestionario del conjunto de datos básicos UKMYONET y sangres para suero y plasma. El consentimiento también permitirá la recopilación de datos adicionales según el estudio MYOPROSP si el paciente está bajo seguimiento regular. El Grupo Internacional de Evaluación y Estudios Clínicos de Miositis (IMACS) ha acordado medidas básicas para evaluar la actividad de la enfermedad de miositis, incluida la evaluación de lo siguiente:

Medidas básicas de IMACS de la actividad de la enfermedad

1. Evaluación de la actividad global del médico/paciente mediante escala analógica visual
2. Medidas básicas de IMACS de la actividad de la enfermedad
3. Función física
4. enzimas musculares
5. Enfermedad del músculo extraesquelético
6. Deterioro físico medido con el Cuestionario de Evaluación de la Salud de Stanford

El tejido muscular es el principal órgano afectado en la miositis, pero otros órganos también pueden estar involucrados, de ahí el requisito de capturar la actividad de la enfermedad extraesquelética utilizando el índice de intención de tratar de la miositis (MITAX) y la evaluación de la actividad de la miositis mediante escalas analógicas visuales (MYOACT). El índice de daños por miositis (MDI) evalúa la extensión y la gravedad del daño. MITAX, MYOACT y MDI son todos cuestionarios iniciados por médicos. También se puede recopilar información opcional adicional si se realiza como parte de una evaluación clínica de rutina, por ejemplo, información sobre la resistencia.

Datos clínicos Además de la información en el conjunto de datos básico, los datos se capturarán al inicio del estudio, incluidos los datos demográficos, la clasificación clínica de la enfermedad, los datos que detallan la confirmación del diagnóstico (incluida la biopsia muscular, la electromiografía, el estado de los autoanticuerpos, los hallazgos de la RM), las comorbilidades y las terapias. Los cambios en la terapia se registrarán en visitas posteriores junto con las medidas básicas de IMACS. Para IBM, se realizará un monitoreo adicional que incluye, entre otros, la escala relacionada con la función de IBM, la prueba de caminata de 6 minutos, el cronometraje y la fuerza de agarre.

Imágenes por RM Como subestudio, a los pacientes se les dará la opción de obtener imágenes por RM del fémur para obtener imágenes de la musculatura del muslo, e imágenes por RM del corazón realzadas con gadolinio en los meses 0 y 6. Es una práctica clínica normal realizar una RM del fémur al inicio y durante el seguimiento, y se consideraría la mejor práctica para obtener imágenes de RM del corazón. En pacientes en los que el contraste con gadolinio se consideraría de alto riesgo (insuficiencia renal, antecedentes de reacciones previas al contraste), no se ofrecería. Se desarrollará un protocolo junto con colegas de radiología musculoesquelética para estandarizar los métodos utilizados para la RM en los diferentes centros participantes.

Biopsia muscular En el momento del diagnóstico, se realiza de forma rutinaria una biopsia muscular bajo anestesia local de forma no invasiva. Por lo general, se toman varias muestras en un solo paso y una muestra se almacenará en un tubo PAXgene para estudios de expresión de ARN. El resto de las muestras serán procesadas y analizadas en los departamentos de histopatología clínica locales. Las muestras de biopsia muscular se congelarán instantáneamente en isopentano con nitrógeno líquido y se almacenarán a -80 °C. Se utilizarán protocolos para el montaje, corte y almacenamiento de tejido muscular que ya han sido probados y optimizados como parte del estudio de investigación de dermatomiositis juvenil del Reino Unido. Se planificará y ofrecerá una biopsia adicional 6 meses después del reclutamiento en el estudio. Si bien esta no es una práctica clínica habitual, es necesario abordar una cuestión clínica importante sobre la utilidad clínica de la biopsia repetida y si puede cuantificar el cambio en la actividad de la enfermedad y, por lo tanto, permitir una toma de decisiones precisa sobre la reducción o la intensificación del tratamiento.