MYOPROSP - une étude de cohorte prospective dans la myosite (MYOPROSP)

La bioressource issue de ce protocole, de l'application éthique et du financement futur comprendra les éléments suivants :

i) Étude transversale UKMYONET ii) Étude de cohorte initiale MYOPROSP iii) Registre des nouvelles thérapies MYOACT iv) Biobanque neuromusculaire britannique

Critère d'évaluation principal Le critère d'évaluation principal de l'étude sera la sensibilité au changement des biomarqueurs d'intérêt.

Critères secondaires

Cela comprendra, mais sans s'y limiter :

• Réponse au traitement
• Réductions et arrêts de médicaments dus à l'échec du traitement, aux événements indésirables et à la rémission clinique
• Différenciation des sous-groupes de myosite à l'aide de nouvelles modalités d'imagerie
• Sensibilité des biomarqueurs pour diagnostiquer les manifestations extramusculaires (y compris les maladies pulmonaires myocardiques et pulmonaires) et prédire leur gravité et leur évolution clinique
• Identification de nouvelles variantes génétiques associées à l'IIM et aux sous-types
• Analyse économique des coûts
• Validations de la définition des critères d'amélioration

Les cas seront des adultes de plus de 18 ans, avec un certain nombre de phénotypes cliniques IIM différents rencontrés dans la pratique clinique. Il est d'une importance vitale que les patients suspects, mais non confirmés, de MII soient également inclus afin que l'histoire naturelle et les diagnostics finaux ultérieurs puissent être suivis. Les investigations ultérieures confirmeront souvent un diagnostic qui n'a pas été confirmé lors de la présentation initiale. Les patients qui ont confirmé PM/DM auront IIM selon les critères de Bohan et Peter, qui restent les critères internationalement acceptés pour l'inclusion dans les essais cliniques. La durée de la maladie à partir de l'apparition des premiers symptômes serait idéalement inférieure à un an pour enrichir la cohorte avec des patients présentant une activité élevée de la maladie et des dommages minimes établis liés à la maladie.

Les patients suspectés de polymyosite (PM)/dermatomyosite (DM), où un diagnostic de MII est suspecté mais non confirmé probable/certain par les critères de Bohan et Peter, seront également éligibles. Les patients atteints de myosite comme affection principale et remplissant également les critères d'une maladie du tissu conjonctif associée, y compris, mais sans s'y limiter, la sclérodermie systémique, la maladie de Sjögren, le LES, la polyarthrite rhumatoïde, seront également autorisés à être inclus dans l'étude. Les patients seront également éligibles s'ils présentent une ILD/Raynaud ou d'autres caractéristiques de CTD en association avec un anticorps spécifique de la myosite autre qu'un anti-synthétase et aucune autre caractéristique évidente de diagnostic IIM. Les patients atteints d'IBM seront également acceptés dans l'étude, répondant aux critères neuromusculaires révisés du MRC.

Les patients seront également acceptés dans l'étude s'ils présentent un DM amyopathique ou hypomyopathique, selon les critères de Sontheimer, qui stipulent que "le DM amyopathique est un sous-ensemble de DM caractérisé par des manifestations cutanées caractéristiques confirmées par biopsie du DM classique survenant pendant 6 mois ou plus longtemps sans signe clinique de faiblesse musculaire proximale et sans anomalies des enzymes musculaires sériques. Si des tests musculaires plus approfondis sont effectués, les résultats devraient se situer dans les limites normales".

MÉTHODES D'ÉTUDE :

Approche initiale Les patients recevront une lettre de leurs consultants. La lettre donnera une brève introduction à l'étude proposée et une fiche d'information pour le patient sera incluse. Un identifiant unique serait attribué à chaque nouvelle recrue potentielle. Les participants potentiels recevront une explication complète de l'étude et recevront une fiche d'information du patient et un formulaire de consentement à signer, après avoir eu la possibilité de poser des questions. S'ils ont eu suffisamment de temps pour réfléchir à leur décision et qu'ils souhaitent participer, un consentement éclairé sera alors demandé. Les échantillons seront anonymisés, traités et envoyés à l'Université de Manchester pour stockage et analyse. Aucun traitement ne sera retenu pour les besoins de cette étude.

Collecte de données i) Étude transversale UKMYONET Les données de base de base englobant les informations cliniques décrites dans UKMYONET seront collectées. Du sang pour les sérums et le plasma sera également prélevé. La collecte de données rétrospective sera également autorisée pour interroger la manière dont les caractéristiques de base peuvent influencer les résultats.

ii) Étude de cohorte initiale MYOPROSP Les données de base de base englobant les informations cliniques décrites dans UKMYONET seront collectées, ainsi que des données étendues sur l'utilisation des médicaments et l'activité de la maladie. Comme le matériel génétique (ADN) ne change pas avec le temps, il ne serait nécessaire de l'obtenir qu'à un moment donné (0 mois) ; cependant, les facteurs épigénétiques, psychologiques, cliniques et sérologiques changeront au cours du traitement, par conséquent, des échantillons séquentiels seront prélevés à 3, 6 et 12 mois à des fins de comparaison. Tout en étant pris dans le cadre de la pratique clinique de routine, les patients peuvent également consentir à ce qu'une partie de leur biopsie musculaire soit utilisée à des fins de recherche, ainsi qu'à une biopsie de suivi. Si d'autres tissus sont prélevés dans le cadre de la pratique clinique de routine, le patient peut également être autorisé à les utiliser dans le cadre d'études de recherche. Les patients peuvent également être approchés pour une collecte de données cliniques supplémentaire à intervalles annuels jusqu'à 5 ans après le début.

iii) Registre des nouvelles thérapies MYOACT Les données de base de base englobant les informations cliniques décrites dans UKMYONET seront collectées, ainsi que des données étendues sur l'utilisation des médicaments et l'activité de la maladie. Les patients auront également la possibilité de participer à MYOPROSP pour la collecte de sang.

iv) Biobanque neuromusculaire britannique Le sang/tissu lié au processus pathologique sous-jacent sera collecté s'il est prélevé à des fins cliniques. Des échantillons de sang seront utilisés pour extraire des échantillons d'ADN, d'ARN, de PBMC (cellules mononucléaires du sang périphérique), de sérum et de plasma qui seront également stockés pour être utilisés dans de futures études. De plus, il sera demandé aux patients leur permission d'utiliser leurs données cliniques et démographiques anonymisées dans tout futur projet de recherche.

Prélèvement sanguin Les patients consentant à participer à l'étude seront invités à fournir des échantillons de sang comme indiqué ci-dessus au départ, 3 mois, 6 mois et 12 mois. Normalement, il est de pratique clinique courante d'évaluer les patients à ces moments-là. Ces tests sanguins seront effectués en plus des tests de routine requis lors de ces évaluations. Par conséquent, bien qu'un échantillon de sang supplémentaire soit prélevé, aucune ponction veineuse supplémentaire ne sera nécessaire, minimisant ainsi tout inconvénient pour le patient. Dans des circonstances exceptionnelles, il peut être nécessaire qu'un échantillon de sang soit prélevé lors d'une visite supplémentaire si le temps de la clinique/infirmière n'est pas disponible pour cet échantillonnage de routine. Des tests de laboratoire standard ou ELISA seront utilisés pour mesurer les taux sériques d'enzymes, de cytokines et d'anticorps.

Questionnaires des patients Des données cliniques seront obtenues concernant leur niveau d'invalidité (questionnaire d'évaluation de la santé de Stanford) et leur état de santé (EQ-5D-5L). Lorsque les patients se présenteront pour un examen à chacun des moments (3/6/12 mois), il leur sera demandé de remplir ces questionnaires. Si le diagnostic est DM, les patients seront invités à remplir le questionnaire dermatologique Life Quality Index (DLQI) et, s'il s'agit d'IBM, l'Inclusion Body Myosite Functional Related Scale (IBM-FRS). Les échantillons de sang et les questionnaires seront déjà étiquetés avec un identifiant unique et renvoyés au Centre de recherche musculosquelettique de l'Université de Manchester, à l'aide d'une boîte de sang prépayée et préadressée pour le sang et d'une enveloppe prépayée timbrée et adressée. pour la documentation.

Ensemble de données de base

L'ensemble de données de base comprendra le questionnaire de l'ensemble de données de base UKMYONET et les sangs pour le sérum et le plasma. Le consentement permettra également une collecte de données supplémentaire conformément à l'étude MYOPROSP si le patient fait l'objet d'un suivi régulier. Le groupe international d'évaluation et d'études cliniques de la myosite (IMACS) a convenu de mesures de base pour évaluer l'activité de la maladie de la myosite, y compris l'évaluation des éléments suivants :

Mesures de base IMACS de l'activité de la maladie

1. Évaluation de l'activité globale médecin/patient par échelle visuelle analogique
2. Mesures de base IMACS de l'activité de la maladie
3. Fonction physique
4. Enzymes musculaires
5. Maladie des muscles extrasquelettiques
6. Déficience physique mesurée avec le Stanford Health Assessment Questionnaire

Le tissu musculaire est le principal organe affecté dans la myosite, mais d'autres organes peuvent également être impliqués, d'où la nécessité de capturer l'activité de la maladie extrasquelettique à l'aide de l'indice d'intention de traiter la myosite (MITAX) et de l'évaluation de l'activité de la myosite par des échelles visuelles analogiques (MYOACT). Le Myosite Damage Index (MDI) évalue l'étendue et la gravité des dommages. MITAX, MYOACT et MDI sont tous des questionnaires initiés par le médecin. D'autres informations facultatives peuvent également être collectées si elles sont effectuées dans le cadre d'une évaluation clinique de routine, par exemple des informations sur l'endurance.

Données cliniques En plus des informations contenues dans l'ensemble de données de base, les données seront saisies au départ, y compris les données démographiques, la classification clinique des maladies, les données détaillant la confirmation du diagnostic (y compris la biopsie musculaire, l'électromyographie, le statut des auto-anticorps, les résultats de l'IRM), les comorbidités et les thérapies. Les changements de thérapie seront saisis lors des visites ultérieures avec les mesures de base IMACS. Pour IBM, une surveillance supplémentaire sera effectuée, y compris, mais sans s'y limiter, l'échelle fonctionnelle IBM, le test de marche de 6 minutes, le chronométrage et la force de préhension.

Imagerie IRM Dans le cadre d'une sous-étude, les patients auront la possibilité d'avoir une imagerie IRM du fémur pour visualiser la musculature de la cuisse et une imagerie IRM du cœur avec injection de gadolinium aux mois 0 et 6. Il est de pratique clinique normale d'effectuer une IRM du fémur au départ et au suivi, et serait considérée comme la meilleure pratique pour l'imagerie IRM du cœur. Chez les patients chez qui le produit de contraste au gadolinium serait jugé à haut risque (insuffisance rénale, antécédents de réactions antérieures au produit de contraste), celui-ci ne serait pas proposé. Un protocole sera développé en collaboration avec des collègues en radiologie musculo-squelettique afin d'uniformiser les méthodes utilisées pour l'imagerie par résonance magnétique dans les différents centres participants.

Biopsie musculaire Au moment du diagnostic, une biopsie musculaire est systématiquement réalisée sous anesthésie locale de manière non invasive. Plusieurs échantillons sont généralement prélevés en un seul passage, et un échantillon sera stocké dans un tube PAXgene pour les études d'expression d'ARN. Le reste des échantillons sera traité et analysé dans les services locaux d'histopathologie clinique. Les échantillons de biopsie musculaire seront congelés instantanément dans de l'isopentane en utilisant de l'azote liquide et conservés à -80 °C. Les protocoles de montage, de sectionnement et de stockage des tissus musculaires qui ont déjà été testés et optimisés dans le cadre de l'étude de recherche britannique sur la dermatomyosite juvénile seront utilisés. Une autre biopsie sera planifiée et proposée 6 mois après le recrutement dans l'étude. Bien qu'il ne s'agisse pas d'une pratique clinique de routine, une question clinique importante doit être abordée concernant l'utilité clinique de la biopsie répétée et si elle peut quantifier le changement dans l'activité de la maladie et ainsi permettre une prise de décision précise concernant la réduction/l'escalade du traitement.