MYOPROSP – prospektív kohorsz vizsgálat myositisben (MYOPROSP)

A jegyzőkönyvből, az etikai pályázatból és a jövőbeli finanszírozásból származó bioerőforrás a következőkből áll:

i) UKMYONET keresztmetszeti vizsgálat ii) MYOPROSP kezdeti kohorsz vizsgálat iii) MYOACT új terápiás regiszter iv) Egyesült Királyság neuromuszkuláris biobank

Elsődleges végpont Az elsődleges vizsgálati végpont a kérdéses biomarkerek változására való érzékenység.

Másodlagos végpontok

Ez magában foglalja, de nem kizárólagosan:

• A kezelésre adott válasz
• A kezelés sikertelensége, nemkívánatos események és klinikai remisszió miatti gyógyszerek csökkentése és abbahagyása
• A myositis alcsoportok differenciálása újabb képalkotó módszerek alkalmazásával
• A biomarkerek érzékenysége az extramuszkuláris megnyilvánulások (beleértve a szívizom- és tüdőbetegséget) diagnosztizálására, valamint súlyosságuk és klinikai lefolyásuk előrejelzésére
• Az IIM-hez és az altípusokhoz kapcsolódó új genetikai változatok azonosítása
• Költséggazdasági elemzés
• A fejlesztési kritériumok meghatározásának validálása

Az esetek 18 év feletti felnőttek, és a klinikai gyakorlatban számos különböző IIM klinikai fenotípussal találkozhatunk. Létfontosságú, hogy a gyanított, de meg nem erősített IIM-ben szenvedő betegek is szerepeljenek, hogy nyomon követhető legyen a természetes anamnézis és a későbbi végleges diagnózis. A későbbi vizsgálatok gyakran megerősítenek egy olyan diagnózist, amelyet a kezdeti bemutatáskor nem erősítettek meg. Azok a betegek, akiknél megerősítették a PM/DM-et, a Bohan és Peter kritériumok szerint kapnak IIM-et, amely továbbra is a nemzetközileg elfogadott kritérium a klinikai vizsgálatokba való felvételhez. A betegség időtartama a kezdeti tünetek megjelenésétől ideális esetben kevesebb, mint egy év, hogy a kohorsz olyan betegekkel gazdagodjon, akiknek magas a betegségaktivitása és minimális a betegséggel összefüggő károsodás.

A „lehetséges” polymyositis (PM)/dermatomyositis (DM) gyanújában szenvedő betegek is jogosultak, akiknél az IIM diagnózisa gyanús, de a Bohan- és Peter-kritériumok nem erősítik meg valószínűnek/határozottnak. Azok a betegek, akiknek elsődleges állapotuk a myositis, és megfelelnek a kapcsolódó kötőszöveti betegség kritériumainak is, ideértve, de nem kizárólagosan a szisztémás szklerózist, Sjogren-kórt, SLE-t és rheumatoid arthritist, szintén be lehet vonni a vizsgálatba. A betegek akkor is jogosultak, ha ILD/Raynaud-kór vagy egyéb CTD-jellemzők mutatkoznak náluk egy anti-szintetáztól eltérő myositis-specifikus antitesttel, és nincs más nyilvánvaló IIM-diagnosztikai jellemző. Az IBM-es betegek is részt vehetnek a vizsgálatban, akik megfelelnek a felülvizsgált MRC Neuromuscularis kritériumoknak.

A Sontheimer-kritériumoknak megfelelően a betegeket is felveszik a vizsgálatba, ha amyopathiás vagy hypomyopathiás DM-ben szenvednek, amely kimondja, hogy "az amiopátiás DM a DM egy részhalmaza, amelyet a biopsziával megerősített, 6 hónapig tartó klasszikus DM bőrmegnyilvánulásai jellemeznek. hosszabb ideig a proximális izomgyengeség klinikai bizonyítéka és a szérum izomenzim-rendellenessége nélkül. Ha kiterjedtebb izomtesztet végeznek, az eredményeknek a normál határokon belül kell lenniük."

VIZSGÁLATI MÓDSZEREK:

Kezdeti megközelítés A betegeknek levelet küldenek tanácsadóiktól. A levél röviden bemutatja a javasolt vizsgálatot, és mellékelve lesz egy betegtájékoztató is. Minden potenciális újonchoz egyedi azonosítót rendelnek. A potenciális résztvevők teljes körű magyarázatot kapnak a vizsgálatról, valamint aláírják a betegtájékoztatót és a beleegyezési űrlapot, miután kérdéseket tehetnek fel. Ha elegendő időt hagytak döntésük mérlegelésére, és részt kívánnak venni a részvételben, akkor tájékozott beleegyezést kérnek. A mintákat anonimizálják, feldolgozzák, és tárolás és elemzés céljából elküldik a Manchesteri Egyetemre. A vizsgálat céljaira semmilyen kezelést nem vonnak vissza.

Adatgyűjtés i) UKMYONET keresztmetszeti vizsgálat Az UKMYONET-ben körvonalazott klinikai információkat tartalmazó alapadatokat gyűjtik. A szérumokhoz és a plazmához szükséges vért is gyűjtik. A retrospektív adatgyűjtés azt is lehetővé teszi, hogy kikérdezze, hogyan befolyásolhatják az alapjellemzők az eredményt.

ii) A MYOPROSP kezdeti kohorszvizsgálata Az UKMYONET-ben körvonalazott klinikai információkat tartalmazó kiindulási alapadatokat, valamint a gyógyszerhasználatra és a betegségaktivitásra vonatkozó kiterjesztett adatokat gyűjtenek. Mivel a genetikai anyag (DNS) nem változik az idő múlásával, ezt csak egy időpontban (0 hónap) kellene megszerezni; Az epigenetikai, pszichológiai, klinikai és szerológiai tényezők azonban változnak a kezelés során, ezért 3, 6 és 12 hónapos időközönként szekvenciális mintákat veszünk az összehasonlítás céljából. A rutin klinikai gyakorlat részeként a betegek hozzájárulhatnak izombiopsziájuk egy részének kutatási célú felhasználásához, valamint nyomon követési biopsziához. Ha a rutin klinikai gyakorlat részeként más szöveteket is vesznek, a páciens beleegyezését is kérheti azok kutatási tanulmányok részeként történő felhasználásához. A betegeket további klinikai adatok gyűjtése céljából is fel lehet keresni évente, legfeljebb 5 évig a kezelés megkezdése után.

iii) MYOACT új terápiás regiszter Az UKMYONET-ben körvonalazott klinikai információkat tartalmazó alapadatokat, valamint a gyógyszerhasználatról és a betegségaktivitásról szóló kiterjesztett adatokat gyűjtik. A betegek lehetőséget kapnak arra is, hogy részt vegyenek a MYOPROSP-ban vérvétel céljából.

iv) Egyesült Királyság neuromuszkuláris biobank Az alapbetegség folyamatával kapcsolatos vért/szövetet gyűjtik, ha klinikai célból veszik. Vérmintákat használnak fel a DNS, RNS, PBMC (perifériás vér mononukleáris sejtek), szérum és plazma minták kinyerésére, amelyeket szintén tárolnak majd a jövőbeni vizsgálatokhoz. Ezenkívül a betegektől engedélyt kell kérni ahhoz, hogy anonimizált klinikai és demográfiai adataikat felhasználhassák bármely jövőbeli kutatási projektben.

Vérmintavétel Azokat a betegeket, akik hozzájárulnak a vizsgálatban való részvételhez, felkérik, hogy a kiinduláskor, 3 hónap, 6 hónap és 12 hónap után vérmintát adjanak a fent leírtak szerint. Általában rutin klinikai gyakorlat, hogy ezeken az időpontokon értékeljék a betegeket. Ezeket a vérvizsgálatokat az ezen értékelések során szükséges rutinvizsgálatok mellett kell elvégezni. Ennélfogva, bár további vérmintát vesznek, nincs szükség további vénapunkcióra, így minimálisra csökkentve a beteg számára okozott kellemetlenségeket. Kivételes esetekben szükség lehet vérminta vételére egy további vizit alkalmával, ha a klinika/ápolónő nem áll rendelkezésre erre a rutin mintavételre. A szérum enzim-, citokin- és antitestszintek mérésére szabványos laboratóriumi vizsgálatokat vagy ELISA-t kell alkalmazni.

Betegkérdőívek Klinikai adatokat fog kapni fogyatékosságuk szintjéről (Stanford Health Assessment Questionnaire) és egészségi állapotukról (EQ-5D-5L). Amikor a betegek minden egyes időpontban (3/6/12 hónap) megjelennek felülvizsgálatra, felkérik őket, hogy töltsék ki ezeket a kérdőíveket. Ha a diagnózis DM, a betegeket felkérik a bőrgyógyászati ​​életminőség-index (DLQI) kérdőív kitöltésére, ha pedig az IBM, akkor az Inclusion Body Myositis Functional Related Scale (IBM-FRS) kérdőívet. A vérmintákat és a kérdőíveket már egyedi azonosítóval látják el, és visszaküldik a Manchesteri Egyetem Izom-csontrendszeri Kutatóközpontjába, egy előre kifizetett, előre megcímzett vérdoboz és egy külön előre kifizetett, bélyegzett címzett boríték felhasználásával. a dokumentációhoz.

Alapadatkészlet

Az alapadatkészlet az UKMYONET alapadatkészlet-kérdőívet, valamint a szérum és a plazma vérét tartalmazza. A beleegyezés lehetővé teszi a MYOPROSP vizsgálat szerinti további adatgyűjtést is, ha a beteg rendszeres nyomon követés alatt áll. A Nemzetközi Myositis Assessment and Clinical Studies (IMACS) csoport megállapodott a myositis betegség aktivitásának értékelésére szolgáló alapvető intézkedésekről, beleértve a következők értékelését:

Az IMACS a betegség aktivitásának fő mérőszámai

1. Orvos/beteg globális tevékenységértékelés vizuális analóg skálán
2. Az IMACS a betegség aktivitásának fő mérőszámai
3. Fizikai funkció
4. Izom enzimek
5. Extraskeletalis izombetegség
6. A Stanford Health Assessment Questionnaire-vel mért testi károsodás

Az izomszövet az elsődleges érintett szerv a myositisben, de más szervek is érintettek lehetnek, ezért az extraskeletalis betegségek aktivitásának rögzítésére van szükség a myositis Intention to Treat Index (MITAX) és a myositis aktivitás értékelése vizuális analóg skálákkal (MYOACT) segítségével. A myositis Damage Index (MDI) a károsodás mértékét és súlyosságát értékeli. A MITAX, MYOACT és MDI mind orvos által kezdeményezett kérdőívek. További opcionális információk is gyűjthetők, ha azt rutin klinikai értékelés részeként végzik el, pl. az állóképességgel kapcsolatos információk.

Klinikai adatok Csakúgy, mint a Core-adatkészletben található információk, az adatokat a kiinduláskor rögzítik, beleértve a demográfiai adatokat, a klinikai betegségek osztályozását, a diagnózis megerősítését (beleértve az izombiopsziát, az elektromiográfiát, az autoantitest-státuszt, az MR-leleteket), a társbetegségeket és a terápiákat. A terápiában bekövetkezett változásokat a következő vizitek során rögzítik az IMACS alapvető intézkedéseivel együtt. Az IBM esetében további megfigyeléseket végeznek, többek között, de nem kizárólagosan az IBM-hez kapcsolódó funkcionális skálát, 6 perces séta tesztet, időzítést és fogást.

MR-képalkotás Egy részvizsgálatként a betegek lehetőséget kapnak a combcsont MR-vizsgálatára a comb izomzatának leképezésére, valamint a szív gadolíniummal javított MR-vizsgálatára a 0. és 6. hónapban. A szokásos klinikai gyakorlat a combcsont MR-vizsgálatának elvégzése az alapvonalon és a nyomon követéskor, és a szív MR-képének legjobb gyakorlata lenne. Azoknál a betegeknél, akiknél a gadolínium kontraszt alkalmazása magas kockázatúnak minősül (vesekárosodás, korábbi kontrasztreakciók), ezt nem ajánlják fel. A mozgásszervi radiológus kollégákkal közösen protokollt dolgoznak ki a különböző részt vevő központokban alkalmazott MR-képalkotási módszerek szabványosítására.

Izombiopszia A diagnózis felállításakor rutinszerűen végeznek izombiopsziát helyi érzéstelenítés mellett, non-invazív módon. Általában több mintát vesznek egy menetben, és egy mintát egy PAXgene csőben tárolnak az RNS expressziós vizsgálatokhoz. A többi minta feldolgozása és elemzése a helyi klinikai kórszövettani osztályokon történik. Az izombiopsziás mintákat folyékony nitrogénnel izopentánban pillanatok alatt lefagyasztják, és -80 C-on tárolják. Az egyesült királyságbeli juvenilis dermatomyositis kutatási tanulmányának részeként már tesztelt és optimalizált izomszövetek rögzítésére, metszésére és tárolására szolgáló protokollokat fognak használni. További biopsziát terveznek és ajánlanak fel a vizsgálatba való felvétel után 6 hónappal. Bár ez nem rutin klinikai gyakorlat, fontos klinikai kérdést kell megválaszolni az ismételt biopszia klinikai hasznosságáról, és arról, hogy számszerűsítheti-e a betegség aktivitásában bekövetkezett változást, és ezáltal lehetővé teszi-e a kezelés csökkentésével/eszkalációjával kapcsolatos pontos döntéshozatalt.