MYOPROSP - een prospectieve cohortstudie bij myositis (MYOPROSP)

De bioresource van dit protocol, de ethische toepassing en toekomstige financiering zullen het volgende omvatten:

i) UKMYONET cross-sectioneel onderzoek ii) MYOPROSP startcohortonderzoek iii) MYOACT register voor nieuwe therapieën iv) UK neuromusculaire biobank

Primair eindpunt Het primaire eindpunt van de studie is de gevoeligheid voor verandering van de biomarkers van belang.

Secundaire eindpunten

Dit omvat, maar is niet beperkt tot:

• Reactie op behandeling
• Vermindering en stopzetting van geneesmiddelen als gevolg van falen van de behandeling, bijwerkingen en klinische remissie
• Differentiatie van myositis-subgroepen met behulp van nieuwere beeldvormingsmodaliteiten
• Gevoeligheid van biomarkers voor het diagnosticeren van extramusculaire manifestaties (waaronder myocard- en longziekte) en het voorspellen van de ernst en het klinisch verloop ervan
• Identificatie van nieuwe genetische varianten geassocieerd met IIM en subtypes
• Kosten economische analyse
• Validaties van definitie van verbetercriteria

Gevallen zullen volwassenen ouder dan 18 jaar zijn, met een aantal verschillende IIM klinische fenotypes die in de klinische praktijk worden aangetroffen. Het is van vitaal belang dat patiënten met vermoedelijke maar niet bevestigde IIM ook worden opgenomen, zodat de natuurlijke geschiedenis en de daaropvolgende definitieve diagnoses kunnen worden gevolgd. Latere onderzoeken zullen vaak een diagnose bevestigen die bij de eerste presentatie niet werd bevestigd. Patiënten die wel bevestigde PM/DM hebben, zullen IIM krijgen volgens de criteria van Bohan en Peter, die de internationaal aanvaarde criteria blijven voor opname in klinische studies. De ziekteduur vanaf het begin van de eerste symptomen zou idealiter minder dan een jaar zijn om het cohort te verrijken met patiënten met een hoge ziekteactiviteit en minimale vastgestelde ziektegerelateerde schade.

Patiënten met vermoedelijke "mogelijke" polymyositis (PM)/dermatomyositis (DM), waarbij een diagnose van IIM wordt vermoed maar niet waarschijnlijk/definitief wordt bevestigd door de criteria van Bohan en Peter, komen ook in aanmerking. Patiënten met myositis als hun primaire aandoening en die ook voldoen aan de criteria voor een geassocieerde bindweefselziekte, inclusief maar niet beperkt tot systemische sclerose, Sjögren's, SLE, reumatoïde artritis, mogen ook in het onderzoek worden opgenomen. Patiënten komen ook in aanmerking als ze ILD/Raynaud's of andere CTD-kenmerken vertonen in combinatie met een myositis-specifiek antilichaam anders dan een antisynthetase en geen andere duidelijke IIM-diagnostische kenmerken. Patiënten met IBM zullen ook worden toegelaten tot de studie, die voldoen aan de herziene MRC neuromusculaire criteria.

Patiënten zullen ook worden toegelaten tot het onderzoek als ze amyopathische of hypomyopathische DM hebben, volgens de Sontheimer-criteria, die stellen dat "amyopathische DM een subset van DM is die wordt gekenmerkt door door biopsie bevestigde kenmerkende cutane manifestaties van klassieke DM die gedurende 6 maanden of langer optreden." langer zonder klinisch bewijs van proximale spierzwakte en zonder abnormaliteiten van serumspierenzymen. Als er uitgebreidere spiertesten worden uitgevoerd, zouden de resultaten binnen de normale grenzen moeten liggen".

STUDIEMETHODEN:

Eerste aanpak Patiënten krijgen een brief van hun consulent. De brief zal een korte inleiding geven op het voorgestelde onderzoek en er zal een patiënteninformatieblad worden bijgevoegd. Aan elke potentiële nieuwe rekruut zou een unieke identificatie worden toegewezen. Potentiële deelnemers krijgen een volledige uitleg van het onderzoek en krijgen een patiënteninformatieblad en een toestemmingsformulier om te ondertekenen, waarna ze de gelegenheid krijgen om vragen te stellen. Als ze voldoende tijd hebben gekregen om hun beslissing te overwegen en ze willen deelnemen, zal er geïnformeerde toestemming worden gevraagd. De monsters worden geanonimiseerd, verwerkt en naar de Universiteit van Manchester gestuurd voor opslag en analyse. Er zal geen behandeling onthouden worden voor de doeleinden van dit onderzoek.

Gegevensverzameling i) Cross-sectionele UKMYONET-studie Baseline-kerngegevens die de in UKMYONET beschreven klinische informatie omvatten, zullen worden verzameld. Ook zal bloed voor sera en plasma worden afgenomen. Retrospectieve gegevensverzameling zal ook worden toegestaan ​​om na te gaan hoe basiskenmerken de uitkomst kunnen beïnvloeden.

ii) MYOPROSP-inception-cohortstudie Baseline-kerngegevens die de klinische informatie bevatten die in UKMYONET wordt beschreven, zullen worden verzameld, evenals uitgebreide gegevens over medicatiegebruik en ziekteactiviteit. Aangezien genetisch materiaal (DNA) niet verandert met de tijd, zou het slechts nodig zijn om dit op één tijdstip (0 maanden) te verkrijgen; epigenetische, psychologische, klinische en serologische factoren zullen in de loop van de behandeling echter veranderen, daarom zullen ter vergelijking sequentiële monsters worden genomen op tijdstippen van 3, 6 en 12 maanden. Patiënten kunnen er ook mee instemmen dat een deel van hun spierbiopsie wordt gebruikt voor onderzoeksdoeleinden, maar ook voor een vervolgbiopsie. Als andere weefsels worden afgenomen als onderdeel van de routinematige klinische praktijk, kan de patiënt ook toestemming krijgen voor het gebruik ervan als onderdeel van onderzoeksstudies. Patiënten kunnen ook worden benaderd voor verdere verzameling van klinische gegevens met tussenpozen van een jaar tot 5 jaar na aanvang.

iii) MYOACT-registratie van nieuwe therapieën Baseline-kerngegevens die de klinische informatie bevatten die wordt beschreven in UKMYONET zullen worden verzameld, evenals uitgebreide gegevens over medicatiegebruik en ziekteactiviteit. Patiënten krijgen ook de mogelijkheid om deel te nemen aan MYOPROSP voor bloedafname.

iv) Britse neuromusculaire biobank Bloed/weefsel gerelateerd aan het onderliggende ziekteproces zal worden verzameld als het wordt afgenomen voor klinische doeleinden. Bloedmonsters zullen worden gebruikt om DNA-, RNA-, PBMC- (perifere bloedmononucleaire cellen), serum- en plasmamonsters te extraheren die ook zullen worden opgeslagen voor gebruik in toekomstige studies. Bovendien zullen patiënten om hun toestemming worden gevraagd om hun geanonimiseerde klinische en demografische gegevens te gebruiken in toekomstige onderzoeksprojecten.

Bloedafname Patiënten die ermee instemmen deel te nemen aan het onderzoek zullen worden gevraagd om bloedmonsters te verstrekken zoals hierboven beschreven bij aanvang, 3 maanden, 6 maanden en 12 maanden. Normaal gesproken is het routinematige klinische praktijk om patiënten op deze tijdstippen te beoordelen. Deze bloedtesten zullen worden afgenomen naast de routinetesten die tijdens deze beoordelingen vereist zijn. Hoewel er dus een extra bloedmonster zal worden genomen, is er geen extra aderpunctie nodig, waardoor het ongemak voor de patiënt tot een minimum wordt beperkt. In uitzonderlijke omstandigheden kan het nodig zijn dat er tijdens een extra bezoek een bloedmonster wordt afgenomen als de tijd van de kliniek/verpleegkundige niet beschikbaar is voor deze routinematige afname. Standaard laboratoriumassays of ELISA zullen worden gebruikt voor het meten van serumenzym-, cytokine- en antilichaamniveaus.

Patiëntvragenlijsten Er zullen klinische gegevens worden verkregen met betrekking tot hun mate van invaliditeit (Stanford Health Assessment Questionnaire) en gezondheidsuitkomst (EQ-5D-5L). Wanneer patiënten op elk van de tijdstippen (3/6/12 maanden) ter beoordeling komen, wordt hen gevraagd deze vragenlijsten in te vullen. Als de diagnose DM is, wordt patiënten gevraagd om de dermatology life quality index (DLQI) vragenlijst in te vullen, en als IBM, de Inclusion Body Myositis Functional Related Scale (IBM-FRS). De bloedmonsters en vragenlijsten zijn al gelabeld met een unieke identificatie en worden teruggestuurd naar het Centre for Musculoskeletal Research, de Universiteit van Manchester, met behulp van een vooraf betaalde, vooraf geadresseerde bloeddoos voor het bloed en een aparte vooraf betaalde gefrankeerde geadresseerde envelop voor de documentatie.

Kern dataset

De kerndataset zal bestaan ​​uit de UKMYONET-basisdatasetvragenlijst en bloed voor serum en plasma. Toestemming zal ook verdere gegevensverzameling mogelijk maken volgens de MYOPROSP-studie als de patiënt regelmatig wordt gecontroleerd. De International Myositis Assessment and Clinical Studies (IMACS) Group zijn kernmaatregelen overeengekomen om de ziekteactiviteit van myositis te beoordelen, waaronder de beoordeling van het volgende:

IMACS kernmetingen van ziekteactiviteit

1. Beoordeling van de globale activiteit door arts/patiënt door visuele analoge schaal
2. IMACS kernmetingen van ziekteactiviteit
3. Fysieke functie
4. Spier enzymen
5. Extraskeletale spierziekte
6. Lichamelijke beperking gemeten met de Stanford Health Assessment Questionnaire

Spierweefsel is het primaire orgaan dat bij myositis wordt aangetast, maar er kunnen ook andere organen bij betrokken zijn. Vandaar de noodzaak om extraskeletale ziekteactiviteit vast te leggen met behulp van de Myositis Intention to Treat Index (MITAX) en de Myositis Activity Assessment by Visual Analogue Scales (MYOACT). De Myositis Damage Index (MDI) beoordeelt de omvang en ernst van de schade. MITAX, MYOACT en MDI zijn allemaal door artsen geïnitieerde vragenlijsten. Verdere optionele informatie kan ook worden verzameld als deze wordt uitgevoerd als onderdeel van een routinematige klinische beoordeling, bijv. informatie over uithoudingsvermogen.

Klinische gegevens Naast de informatie in de kerngegevensset, zullen gegevens bij aanvang worden vastgelegd, waaronder demografische gegevens, classificatie van klinische ziekten, gegevens over de bevestiging van de diagnose (inclusief spierbiopsie, elektromyografie, auto-antilichaamstatus, MR-bevindingen), comorbiditeiten en therapieën. Veranderingen in de therapie zullen bij volgende bezoeken worden vastgelegd, samen met de IMACS-kernmaatregelen. Voor IBM zal aanvullende monitoring worden uitgevoerd, inclusief maar niet beperkt tot IBM-functionele weegschaal, 6 minuten looptest, timed up and go, grijpkracht.

MR-beeldvorming Als substudie krijgen patiënten de mogelijkheid om MR-beeldvorming van het dijbeen te ondergaan om de dijmusculatuur in beeld te brengen, en gadolinium-versterkte MR-beeldvorming van het hart in maand 0 en 6. Het is de normale klinische praktijk om een ​​MR van het dijbeen uit te voeren bij aanvang en follow-up, en zou als beste praktijk worden beschouwd om een ​​MR-beeld van het hart te maken. Bij patiënten bij wie gadoliniumcontrast als een hoog risico zou worden beschouwd (nierinsufficiëntie, voorgeschiedenis van eerdere contrastreacties), zou dit niet worden aangeboden. Samen met collega's van musculoskeletale radiologie zal een protocol worden ontwikkeld om de methoden die worden gebruikt voor MR-beeldvorming in de verschillende deelnemende centra te standaardiseren.

Spierbiopsie Bij diagnose wordt routinematig een spierbiopsie uitgevoerd onder plaatselijke verdoving op een niet-invasieve manier. Meestal worden meerdere monsters in één keer genomen en wordt één monster opgeslagen in een PAXgene-buisje voor RNA-expressieonderzoeken. De rest van de stalen zal worden verwerkt en geanalyseerd in de lokale klinische histopathologische afdelingen. Spierbiopsiespecimens worden snel ingevroren in isopentaan met behulp van vloeibare stikstof en bewaard bij -80°C. Er zal gebruik worden gemaakt van protocollen voor het monteren, snijden en bewaren van spierweefsel die al zijn getest en geoptimaliseerd als onderdeel van het Britse onderzoek naar juveniele dermatomyositis. Een verdere biopsie zal worden gepland en aangeboden zes maanden na rekrutering voor het onderzoek. Hoewel dit geen routinematige klinische praktijk is, moet een belangrijke klinische vraag worden beantwoord over het klinische nut van herhaalde biopsie en of het verandering in ziekteactiviteit kan kwantificeren en zo nauwkeurige besluitvorming mogelijk maakt over vermindering/escalatie van de behandeling.