MYOPROSP - en prospektiv kohortstudie i myositt (MYOPROSP)

Bioressursen fra denne protokollen, etikksøknaden og fremtidig finansiering vil omfatte følgende:

i) UKMYONET tverrsnittsstudie ii) MYOPROSP oppstartskohortstudie iii) MYOACT nye terapiregister iv) UK neuromuskulær biobank

Primært endepunkt Det primære endepunktet i studien vil være sensitivitet for endring av biomarkørene av interesse.

Sekundære endepunkter

Dette vil inkludere, men ikke begrenset til:

• Respons på behandling
• Legemiddelreduksjoner og seponeringer på grunn av behandlingssvikt, uønskede hendelser og klinisk remisjon
• Differensiering av myositt-undergrupper ved bruk av nyere avbildningsmodaliteter
• Følsomhet av biomarkører for å diagnostisere ekstramuskulære manifestasjoner (inkludert myokard- og lungesykdom) og forutsi alvorlighetsgraden og klinisk forløp
• Identifikasjon av nye genetiske varianter assosiert med IIM og undertyper
• Kostnadsøkonomisk analyse
• Valideringer av definisjon av forbedringskriterier

Tilfellene vil være voksne >18 år, med en rekke forskjellige IIM-kliniske fenotyper som forekommer i klinisk praksis. Det er svært viktig at pasienter med mistenkt, men ikke bekreftet, IIM også inkluderes slik at naturhistorien og påfølgende endelige diagnoser kan spores. Senere undersøkelser vil ofte bekrefte en diagnose som ikke ble bekreftet ved første presentasjon. Pasienter som har bekreftet PM/DM vil ha IIM i henhold til Bohan og Peter-kriteriene, som fortsatt er de internasjonalt aksepterte kriteriene for inkludering i kliniske studier. Sykdomsvarigheten fra debut av de første symptomene vil ideelt sett være mindre enn ett år for å berike kohorten med pasienter med høy sykdomsaktivitet og minimal etablert sykdomsrelatert skade.

Pasienter med mistanke om "mulig" polymyositt (PM)/dermatomyositt (DM), hvor en diagnose av IIM er mistenkt, men ikke bekreftet sannsynlig/sikker av Bohan og Peter-kriteriene, vil også være kvalifisert. Pasienter med myositt som sin primære tilstand og som også oppfyller kriterier for en assosiert bindevevssykdom, inkludert, men ikke begrenset til, systemisk sklerose, Sjogrens, SLE, revmatoid artritt, vil også få lov til å inkluderes i studien. Pasienter vil også være kvalifisert hvis de har ILD/Raynauds eller andre CTD-trekk i forbindelse med et myosittspesifikt antistoff annet enn en antisyntetase og ingen andre åpenbare IIM-diagnostiske trekk. Pasienter med IBM vil også bli akseptert til studien, og oppfyller de reviderte MRC Neuromuscular-kriteriene.

Pasienter vil også bli akseptert i studien hvis de har amyopatisk eller hypomyopatisk DM, i henhold til Sontheimer-kriteriene, som sier at "amyopatisk DM er en undergruppe av DM karakterisert av biopsibekreftede kjennetegnende kutane manifestasjoner av klassisk DM som forekommer i 6 måneder eller lengre uten klinisk bevis på proksimal muskelsvakhet og ingen abnormiteter i serummuskelenzymer. Hvis det utføres mer omfattende muskeltesting, bør resultatene være innenfor normale grenser».

STUDIEMETODER:

Innledende tilnærming Pasienter vil få tilsendt et brev fra sine konsulenter. Brevet vil gi en kort introduksjon til den foreslåtte studien og et pasientinformasjonsark vil bli inkludert. En unik identifikator vil bli tildelt hver potensiell nyrekrutt. Potensielle deltakere vil bli gitt en fullstendig forklaring av studien og gitt et pasientinformasjonsark og samtykkeskjema for å signere, etter muligheten til å stille spørsmål. Hvis de har fått tilstrekkelig tid til å vurdere avgjørelsen, og de ønsker å delta, vil det bli bedt om informert samtykke. Prøvene vil bli anonymisert, behandlet og sendt til University of Manchester for lagring og analyse. Ingen behandling vil bli holdt tilbake for denne studiens formål.

Datainnsamling i) UKMYONET tverrsnittsstudie Baseline kjernedata som omfatter den kliniske informasjonen skissert i UKMYONET vil bli samlet inn. Blod for sera og plasma vil også bli samlet inn. Retrospektiv datainnsamling vil også få lov til å undersøke hvordan baseline-karakteristikker kan påvirke resultatet.

ii) MYOPROSP oppstartskohortstudie Baseline kjernedata som omfatter den kliniske informasjonen skissert i UKMYONET vil bli samlet inn, og utvidede data om medisinbruk og sykdomsaktivitet. Siden genetisk materiale (DNA) ikke endres over tid, vil det kun være nødvendig å skaffe dette på ett tidspunkt (0 måneder); epigenetiske, psykologiske, kliniske og serologiske faktorer vil imidlertid endre seg i løpet av behandlingen, derfor vil sekvensielle prøver tas etter 3, 6 og 12 måneder for sammenligning. Mens de tas som en del av rutinemessig klinisk praksis, kan pasienter også samtykke til å få en del av muskelbiopsien deres, brukt til forskningsformål, samt en oppfølgingsbiopsi. Hvis annet vev tas som en del av rutinemessig klinisk praksis, kan pasienten også samtykke til bruk som en del av forskningsstudier. Pasienter kan også kontaktes for ytterligere klinisk datainnsamling med årlige intervaller opptil 5 år etter oppstart.

iii) MYOACT nye terapiregister Grunnlinjedata som omfatter den kliniske informasjonen skissert i UKMYONET vil bli samlet inn, og utvidede data om medisinbruk og sykdomsaktivitet. Pasienter vil også få muligheten til å delta i MYOPROSP for blodprøvetaking.

iv) Britisk nevromuskulær biobank Blod/vev relatert til den underliggende sykdomsprosessen vil bli samlet inn hvis det tas til kliniske formål. Blodprøver vil bli brukt til ekstraherte DNA, RNA, PBMC (perifere blodmononukleære celler), serum- og plasmaprøver som også vil bli lagret for bruk i fremtidige studier. I tillegg vil pasienter bli bedt om tillatelse til å bruke deres anonymiserte kliniske og demografiske detaljer i eventuelle fremtidige forskningsprosjekter.

Blodprøvetaking Pasienter som samtykker til å delta i studien vil bli bedt om å gi blodprøver som beskrevet ovenfor ved baseline, 3 måneder, 6 måneder og 12 måneder. Normalt er det rutinemessig klinisk praksis å vurdere pasienter på disse tidspunktene. Disse blodprøvene vil bli tatt i tillegg til rutinemessige tester som kreves under disse vurderingene. Selv om det vil bli tatt en ekstra blodprøve, vil det derfor ikke være nødvendig med ekstra venepunktur, noe som minimerer eventuelle ulemper for pasienten. I unntakstilfeller kan det kreves at det tas blodprøve ved et ekstra besøk dersom klinikk-/sykepleiertid ikke er tilgjengelig for denne rutinemessige prøvetakingen. Standard laboratorieanalyser eller ELISA vil bli brukt for å måle serum enzym-, cytokin- og antistoffnivåer.

Pasientspørreskjemaer Kliniske data vil bli oppnådd angående deres funksjonshemmingsnivå (Stanford Health Assessment Questionnaire) og helseutfall (EQ-5D-5L). Når pasienter møter til gjennomgang på hvert av tidspunktene (3/6/12 måneder), vil de bli bedt om å fylle ut disse spørreskjemaene. Hvis diagnosen er DM, vil pasientene bli bedt om å fylle ut spørreskjemaet dermatologi livskvalitetsindeks (DLQI), og hvis IBM, Inclusion Body Myositis Functional Related Scale (IBM-FRS). Blodprøvene og spørreskjemaene vil allerede være merket med en unik identifikator og returnert til Center for Musculoskeletal Research, University of Manchester, ved hjelp av en forhåndsbetalt, forhåndsadressert blodboks for blodet og en separat forhåndsbetalt stemplet adressert konvolutt for dokumentasjonen.

Kjernedatasett

Kjernedatasettet vil omfatte UKMYONET grunnleggende datasett spørreskjema og blod for serum og plasma. Samtykke vil også tillate ytterligere datainnsamling i henhold til MYOPROSP-studien dersom pasienten er under regelmessig oppfølging. IMACS-gruppen (International Myositis Assessment and Clinical Studies) har blitt enige om sentrale tiltak for å vurdere myosittsykdomsaktivitet, inkludert vurdering av følgende:

IMACS kjernemål for sykdomsaktivitet

1. Lege/pasient global aktivitetsvurdering etter visuell analog skala
2. IMACS kjernemål for sykdomsaktivitet
3. Fysisk funksjon
4. Muskelenzymer
5. Ekstraskjelettmuskelsykdom
6. Fysisk svekkelse målt med Stanford Health Assessment Questionnaire

Muskelvev er det primære organet som påvirkes av myositt, men andre organer kan også være involvert, derav kravet om å fange opp ekstraskjelettsykdomsaktivitet ved å bruke Myositis Intention to Treat Index (MITAX) og Myositis Activity Assessment by Visual Analogue Scales (MYOACT). Myositis Damage Index (MDI) vurderer skadens omfang og alvorlighetsgrad. MITAX, MYOACT og MDI er alle legeinitierte spørreskjemaer. Ytterligere valgfri informasjon kan også samles inn hvis den utføres som en del av en rutinemessig klinisk vurdering, f.eks. informasjon om utholdenhet.

Kliniske data I tillegg til informasjonen i kjernedatasettet, vil data bli fanget ved baseline inkludert demografi, klinisk sykdomsklassifisering, data som beskriver bekreftelse av diagnose (inkludert muskelbiopsi, elektromyografi, autoantistoffstatus, MR-funn) komorbiditeter og terapier. Endringer i terapi vil bli fanget opp ved påfølgende besøk sammen med IMACS kjernetiltak. For IBM vil ytterligere overvåking bli utført, inkludert men ikke begrenset til IBMs funksjonsrelaterte skala, 6 minutters gangetest, tidsbestemt og gå, grepstyrke.

MR-avbildning Som en delstudie vil pasientene få muligheten til å ta MR-avbildning av lårbenet for å avbilde lårmuskulaturen, og gadolinium-forsterket MR-avbildning av hjertet ved måned 0 og 6. Det er normal klinisk praksis å utføre MR av lårbenet ved baseline og oppfølging, og vil anses som beste praksis for MR-bilder av hjertet. Hos pasienter hvor gadolinium-kontrast vil anses som høyrisiko (nedsatt nyrefunksjon, tidligere kontrastreaksjoner i anamnesen), vil dette ikke bli tilbudt. Det vil bli utviklet en protokoll i samarbeid med kollegaer fra muskel- og skjelettradiologi for å standardisere metodene som brukes for MR-avbildning i de ulike deltakende sentrene.

Muskelbiopsi Ved diagnose utføres en muskelbiopsi rutinemessig under lokalbedøvelse på en ikke-invasiv måte. Vanligvis tas flere prøver i én omgang, og én prøve lagres i et PAXgene-rør for RNA-ekspresjonsstudier. Resten av prøvene vil bli behandlet og analysert i de lokale kliniske histopatologiske avdelingene. Muskelbiopsiprøver vil bli hurtigfryst i isopentan ved bruk av flytende nitrogen og lagret ved -80C. Protokoller for montering, seksjonering og lagring av muskelvev som allerede er testet og optimalisert som en del av forskningsstudien for ungdomsdermatomyositt i Storbritannia, vil bli brukt. En ytterligere biopsi vil bli planlagt og tilbudt 6 måneder etter rekruttering til studien. Selv om dette ikke er rutinemessig klinisk praksis, må et viktig klinisk spørsmål tas opp om den kliniske nytten av gjentatt biopsi og om det kan kvantifisere endring i sykdomsaktivitet og dermed tillate nøyaktige beslutninger om behandlingsreduksjon/-eskalering.