MYOPROSP – prospektivní kohortová studie myositidy (MYOPROSP)

Biozdroj z tohoto protokolu, etická aplikace a budoucí financování budou zahrnovat následující:

i) Průřezová studie UKMYONET ii) Úvodní kohortová studie MYOPROSP iii) Registr nových terapií MYOACT iv) UK neuromuskulární biobanka

Primární cílový bod Primárním cílovým parametrem studie bude citlivost na změnu sledovaných biomarkerů.

Sekundární koncové body

To bude mimo jiné zahrnovat:

• Reakce na léčbu
• Snížení a vysazení léků z důvodu selhání léčby, nežádoucích účinků a klinické remise
• Diferenciace podskupin myozitid pomocí novějších zobrazovacích metod
• Citlivost biomarkerů pro diagnostiku extramuskulárních projevů (včetně onemocnění myokardu a plic) a predikci jejich závažnosti a klinického průběhu
• Identifikace nových genetických variant spojených s IIM a podtypy
• Nákladově ekonomická analýza
• Validace definice kritérií zlepšování

Případy budou dospělí >18 let, s řadou různých klinických fenotypů IIM, se kterými se lze setkat v klinické praxi. Je životně důležité, aby byli zahrnuti i pacienti se suspektní, ale nepotvrzenou IIM, aby bylo možné sledovat přirozenou anamnézu a následné konečné diagnózy. Následná vyšetření často potvrdí diagnózu, která nebyla potvrzena při úvodní prezentaci. Pacienti, kteří mají potvrzenou PM/DM, budou mít IIM podle Bohanových a Peterových kritérií, což zůstává mezinárodně uznávaným kritériem pro zařazení do klinických studií. Doba trvání onemocnění od nástupu počátečních příznaků by v ideálním případě měla být kratší než jeden rok, aby se skupina obohatila o pacienty s vysokou aktivitou onemocnění a minimálním zjištěným poškozením souvisejícím s onemocněním.

Vhodné budou také pacienti s podezřením na „možnou“ polymyozitidu (PM)/dermatomyozitidu (DM), kde je podezření na IIM, ale není potvrzeno jako pravděpodobné/definitivní podle Bohanových a Peterových kritérií. Pacienti s myositidou jako primárním stavem a také splňující kritéria pro přidružené onemocnění pojivové tkáně, včetně, ale bez omezení na ně, systémové sklerózy, Sjogrenovy choroby, SLE, revmatoidní artritidy, budou také moci být zařazeni do studie. Pacienti budou rovněž způsobilí, pokud mají ILD/Raynaudovy nebo jiné CTD vlastnosti ve spojení s protilátkou specifickou pro myositidu jinou než anti-syntetáza a bez dalších zjevných IIM-diagnostických rysů. Do studie budou přijati také pacienti s IBM, kteří splňují revidovaná MRC neuromuskulární kritéria.

Do studie budou přijati také pacienti, kteří mají amyopatický nebo hypomyopatický DM, podle Sontheimerových kritérií, která uvádí, že „amyopatický DM je podskupina DM charakterizovaná biopsií potvrzenými charakteristickými kožními projevy klasického DM, které se vyskytují po dobu 6 měsíců nebo déle bez klinických známek proximální svalové slabosti a bez abnormalit sérových svalových enzymů. Pokud se provádí rozsáhlejší svalové testování, výsledky by měly být v normálních mezích."

METODY STUDIA:

Počáteční přístup Pacientům bude zaslán dopis od jejich konzultantů. Dopis poskytne stručný úvod k navrhované studii a bude přiložen informační list pro pacienta. Každému potenciálnímu novému rekrutovi by byl přidělen jedinečný identifikátor. Potenciálním účastníkům bude poskytnuto úplné vysvětlení studie a bude jim poskytnut informační list pro pacienta a formulář souhlasu k podpisu, poté, co budou mít možnost položit jakékoli otázky. Pokud jim byl poskytnut dostatek času na zvážení svého rozhodnutí a chtějí se zúčastnit, bude požádán o informovaný souhlas. Vzorky budou anonymizovány, zpracovány a odeslány na University of Manchester k uložení a analýze. Pro účely této studie nebude odepřena žádná léčba.

Sběr dat i) Průřezová studie UKMYONET Budou shromážděna základní základní data zahrnující klinické informace uvedené v UKMYONET. Bude také odebrána krev na sérum a plazmu. Retrospektivní sběr dat bude rovněž umožněn k dotazování, jak mohou základní charakteristiky ovlivnit výsledek.

ii) Úvodní kohortová studie MYOPROSP Budou shromážděna základní základní data zahrnující klinické informace uvedené v UKMYONET a rozšířená data o užívání léků a aktivitě onemocnění. Protože genetický materiál (DNA) se s časem nemění, bylo by nutné jej získat pouze v jednom časovém bodě (0 měsíců); epigenetické, psychologické, klinické a sérologické faktory se však budou v průběhu léčby měnit, proto budou sekvenční vzorky odebírány v časových bodech 3, 6 a 12 měsíců pro srovnání. I když jsou pacienti bráni jako součást běžné klinické praxe, mohou také souhlasit s tím, že část jejich svalové biopsie bude použita pro výzkumné účely, stejně jako následná biopsie. Pokud jsou v rámci běžné klinické praxe odebírány jiné tkáně, může být pacientovi rovněž udělen souhlas s jejich použitím v rámci výzkumných studií. Pacienti mohou být také osloveni pro další sběr klinických údajů v ročních intervalech až 5 let po zahájení léčby.

iii) Registr nových terapií MYOACT Budou shromažďovány základní základní údaje zahrnující klinické informace uvedené v UKMYONET a rozšířené údaje o užívání léků a aktivitě onemocnění. Pacienti budou mít také možnost zúčastnit se MYOPROSP pro odběr krve.

iv) Britská neuromuskulární biobanka Krev/tkáň související s procesem základního onemocnění budou odebrány, pokud budou odebrány pro klinické účely. Vzorky krve budou použity k extrakci DNA, RNA, PBMC (mononukleární buňky periferní krve), vzorků séra a plazmy, které budou také uloženy pro použití v budoucích studiích. Kromě toho budou pacienti požádáni o souhlas s použitím jejich anonymizovaných klinických a demografických údajů v jakýchkoli budoucích výzkumných projektech.

Odběr vzorků krve Pacienti, kteří souhlasí s účastí ve studii, budou požádáni, aby poskytli vzorky krve, jak je uvedeno výše, na začátku, 3 měsíce, 6 měsíců a 12 měsíců. Normálně je rutinní klinickou praxí hodnotit pacienty v těchto časových bodech. Tyto krevní testy budou provedeny jako doplněk k běžným testům požadovaným během těchto vyšetření. Přestože tedy bude odebrán další vzorek krve, nebude vyžadována žádná další venepunkce, čímž se minimalizují jakékoli nepohodlí pro pacienta. Za výjimečných okolností může být požadováno odebrání vzorku krve při další návštěvě, pokud klinika/sestra není k dispozici pro tento rutinní odběr. Pro měření hladin enzymů, cytokinů a protilátek v séru budou použity standardní laboratorní testy nebo ELISA.

Dotazníky pro pacienty Budou získány klinické údaje týkající se úrovně jejich postižení (Stanford Health Assessment Questionnaire) a zdravotního výsledku (EQ-5D-5L). Když se pacienti dostaví ke kontrole v každém časovém bodě (3/6/12 měsíců), budou požádáni o vyplnění těchto dotazníků. Pokud je diagnóza DM, budou pacienti požádáni o vyplnění dotazníku dermatologického indexu kvality života (DLQI), a pokud IBM, Inclusion Body Myositis Functional Related Scale (IBM-FRS). Vzorky krve a dotazníky již budou označeny jedinečným identifikátorem a vráceny do Centra pro výzkum pohybového aparátu, The University of Manchester, pomocí předplacené, předem adresované krevní krabice pro krev a samostatné předplacené orazítkované adresné obálky za dokumentaci.

Základní datová sada

Základní soubor údajů bude obsahovat dotazník základního souboru údajů UKMYONET a krev pro sérum a plazmu. Souhlas také umožní další sběr dat podle studie MYOPROSP, pokud je pacient pravidelně sledován. Skupina International Myositis Assessment and Clinical Studies (IMACS) schválila základní opatření pro hodnocení aktivity onemocnění myositidy, včetně posouzení následujících:

Základní měření aktivity onemocnění IMACS

1. Hodnocení celkové aktivity lékaře/pacienta pomocí vizuální analogové stupnice
2. Základní měření aktivity onemocnění IMACS
3. Fyzická funkce
4. Svalové enzymy
5. Onemocnění extraskeletálních svalů
6. Tělesné postižení měřené Stanfordským dotazníkem pro hodnocení zdraví

Svalová tkáň je primárním orgánem postiženým myositidou, ale mohou se na ní podílet i jiné orgány, a proto je nutné zachytit aktivitu extraskeletálního onemocnění pomocí indexu Myositis Intention to Treat Index (MITAX) a hodnocení aktivity myositidy pomocí vizuálních analogových škál (MYOACT). Myositis Damage Index (MDI) hodnotí rozsah a závažnost poškození. MITAX, MYOACT a MDI jsou všechny dotazníky iniciované lékařem. Další volitelné informace lze také shromáždit, pokud jsou prováděny jako součást rutinního klinického hodnocení, např. informace o vytrvalosti.

Klinická data Stejně jako informace v základním datovém souboru budou na začátku shromažďována data, včetně demografie, klinické klasifikace onemocnění, dat podrobně potvrzení diagnózy (včetně svalové biopsie, elektromyografie, stavu autoprotilátek, nálezů MR), komorbidit a terapií. Změny v terapii budou zachyceny při následujících návštěvách spolu se základními opatřeními IMACS. Pro IBM bude prováděno další monitorování, včetně, ale bez omezení na funkční měřítko IBM, 6minutového testu chůze, měření času a síly, síly úchopu.

MR zobrazení Jako dílčí studie bude pacientům poskytnuta možnost MR zobrazení stehenní kosti k zobrazení svalstva stehna a MR zobrazení srdce s gadoliniem v 0. a 6. měsíci. Je normální klinickou praxí provádět MR femuru na začátku a při sledování a bylo by považováno za nejlepší postup pro zobrazení srdce pomocí MR. U pacientů, u kterých by kontrastní látka gadolinium byla považována za vysoce rizikovou (porucha funkce ledvin, předchozí kontrastní reakce v anamnéze), by toto nebylo nabízeno. Ve spolupráci s kolegy z muskuloskeletální radiologie bude vyvinut protokol pro standardizaci metod používaných pro MR zobrazování v různých zúčastněných centrech.

Svalová biopsie Při diagnóze se svalová biopsie běžně provádí v lokální anestezii neinvazivním způsobem. Při jednom průchodu se obvykle odebere několik vzorků a jeden vzorek se uloží do zkumavky PAXgene pro studie exprese RNA. Zbývající vzorky budou zpracovány a analyzovány na místních klinických histopatologických odděleních. Vzorky svalové biopsie budou bleskově zmraženy v isopentanu pomocí kapalného dusíku a skladovány při -80 °C. Budou použity protokoly pro upevnění, dělení a skladování svalové tkáně, které již byly testovány a optimalizovány v rámci britské výzkumné studie juvenilní dermatomyositidy. Další biopsie bude naplánována a nabídnuta 6 měsíců po náboru do studie. Ačkoli se nejedná o rutinní klinickou praxi, je třeba se zabývat důležitou klinickou otázkou týkající se klinické užitečnosti opakované biopsie a toho, zda může kvantifikovat změnu aktivity onemocnění a umožnit tak přesné rozhodování o snížení/eskalaci léčby.