MYOPROSP - uno studio prospettico di coorte sulla miosite (MYOPROSP)

La biorisorsa di questo protocollo, l'applicazione etica e il finanziamento futuro comprenderanno quanto segue:

i) Studio trasversale UKMYONET ii) Studio di coorte iniziale MYOPROSP iii) Registro delle nuove terapie MYOACT iv) Biobanca neuromuscolare del Regno Unito

Endpoint primario L'endpoint primario dello studio sarà la sensibilità al cambiamento dei biomarcatori di interesse.

Endpoint secondari

Ciò includerà ma non limitato a:

• Risposta al trattamento
• Riduzioni e cessazioni dei farmaci a causa di fallimento del trattamento, eventi avversi e remissione clinica
• Differenziazione dei sottogruppi di miosite utilizzando modalità di imaging più recenti
• Sensibilità dei biomarcatori per diagnosticare le manifestazioni extramuscolari (comprese le malattie polmonari miocardiche e polmonari) e predirne la gravità e il decorso clinico
• Identificazione di nuove varianti genetiche associate a IIM e sottotipi
• Analisi economica dei costi
• Convalide della definizione dei criteri di miglioramento

I casi saranno adulti > 18 anni, con un numero di diversi fenotipi clinici IIM riscontrati nella pratica clinica. È di vitale importanza includere anche i pazienti con IIM sospetta, ma non confermata, in modo da poter tracciare la storia naturale e le successive diagnosi finali. Le indagini successive confermeranno spesso una diagnosi che non è stata confermata alla presentazione iniziale. I pazienti che hanno PM/DM confermato avranno IIM secondo i criteri di Bohan e Peter, che rimangono i criteri accettati a livello internazionale per l'inclusione negli studi clinici. La durata della malattia dall'insorgenza dei sintomi iniziali sarebbe idealmente inferiore a un anno per arricchire la coorte con pazienti con elevata attività della malattia e danni minimi correlati alla malattia.

Saranno ammissibili anche i pazienti con sospetta polimiosite (PM)/dermatomiosite (DM) "possibile", in cui si sospetta una diagnosi di IIM ma non confermata probabile/definita dai criteri di Bohan e Peter. I pazienti con miosite come condizione primaria e che soddisfano anche i criteri per una malattia del tessuto connettivo associata, inclusi ma non limitati a, sclerosi sistemica, Sjogren, SLE, artrite reumatoide, potranno anche essere inclusi nello studio. I pazienti saranno eleggibili anche se presentano ILD/Raynaud o altre caratteristiche CTD in associazione con un anticorpo specifico per la miosite diverso da un anti-sintetasi e nessun'altra evidente caratteristica diagnostica IIM. Anche i pazienti con IBM saranno accettati nello studio, soddisfacendo i criteri MRC neuromuscolari rivisti.

I pazienti saranno ammessi allo studio anche se possiedono DM amiopatico o ipomiopatico, secondo i criteri di Sontheimer, che afferma che "il DM amiopatico è un sottogruppo di DM caratterizzato da manifestazioni cutanee tipiche confermate dalla biopsia del DM classico che si verificano per 6 mesi o più senza evidenza clinica di debolezza muscolare prossimale e senza anomalie degli enzimi muscolari sierici. Se vengono eseguiti test muscolari più estesi, i risultati dovrebbero rientrare nei limiti normali".

METODI DI STUDIO:

Approccio iniziale I pazienti riceveranno una lettera dai loro consulenti. La lettera fornirà una breve introduzione allo studio proposto e sarà inclusa una scheda informativa per il paziente. Un identificatore univoco verrebbe assegnato a ogni potenziale nuova recluta. Ai potenziali partecipanti verrà fornita una spiegazione completa dello studio e verrà fornito un foglio informativo per il paziente e un modulo di consenso da firmare, dopo l'opportunità di porre eventuali domande. Se hanno avuto tempo sufficiente per prendere in considerazione la loro decisione e desiderano partecipare, verrà richiesto il consenso informato. I campioni saranno resi anonimi, elaborati e inviati all'Università di Manchester per l'archiviazione e l'analisi. Nessun trattamento verrà trattenuto ai fini di questo studio.

Raccolta dei dati i) Studio trasversale UKMYONET Verranno raccolti i dati fondamentali di riferimento che comprendono le informazioni cliniche delineate in UKMYONET. Verrà raccolto anche sangue per sieri e plasma. La raccolta retrospettiva dei dati consentirà inoltre di interrogare in che modo le caratteristiche di base possono influenzare l'esito.

ii) Studio di coorte iniziale MYOPROSP Verranno raccolti i dati fondamentali di riferimento che comprendono le informazioni cliniche delineate in UKMYONET e verranno raccolti dati estesi sull'uso di farmaci e sull'attività della malattia. Poiché il materiale genetico (DNA) non cambia nel tempo, sarebbe necessario ottenerlo solo in un punto temporale (0 mesi); tuttavia, i fattori epigenetici, psicologici, clinici e sierologici cambieranno nel corso del trattamento, pertanto verranno prelevati campioni sequenziali a 3, 6 e 12 mesi per il confronto. Pur essendo preso come parte della pratica clinica di routine, i pazienti possono anche acconsentire ad avere parte della loro biopsia muscolare, utilizzata per scopi di ricerca, così come una biopsia di follow-up. Se altri tessuti vengono prelevati nell'ambito della pratica clinica di routine, il paziente può anche essere autorizzato al loro utilizzo nell'ambito di studi di ricerca. I pazienti possono anche essere contattati per un'ulteriore raccolta di dati clinici a intervalli annuali fino a 5 anni dopo l'inizio.

iii) Registro delle nuove terapie MYOACT Verranno raccolti i dati fondamentali di riferimento che comprendono le informazioni cliniche delineate in UKMYONET e verranno raccolti dati estesi sull'uso di farmaci e sull'attività della malattia. Ai pazienti verrà inoltre data la possibilità di partecipare a MYOPROSP per la raccolta del sangue.

iv) Biobanca neuromuscolare del Regno Unito Verranno raccolti sangue/tessuti correlati al processo patologico di base se prelevati per scopi clinici. I campioni di sangue verranno utilizzati per estrarre campioni di DNA, RNA, PBMC (cellule mononucleate del sangue periferico), siero e plasma che verranno anche conservati per l'uso in studi futuri. Inoltre, ai pazienti verrà chiesto il permesso di utilizzare i propri dati clinici e demografici resi anonimi in eventuali futuri progetti di ricerca.

Prelievo di sangue Ai pazienti che acconsentono a prendere parte allo studio verrà chiesto di fornire campioni di sangue come indicato sopra al basale, 3 mesi, 6 mesi e 12 mesi. Normalmente, è pratica clinica di routine valutare i pazienti in questi momenti. Questi esami del sangue saranno effettuati in aggiunta ai test di routine richiesti durante queste valutazioni. Pertanto, anche se verrà prelevato un ulteriore campione di sangue, non sarà necessaria alcuna venopuntura aggiuntiva, riducendo così al minimo i disagi per il paziente. In circostanze eccezionali, potrebbe essere necessario prelevare un campione di sangue durante una visita extra se il tempo della clinica/infermiere non è disponibile per questo prelievo di routine. Verranno utilizzati test di laboratorio standard o ELISA per misurare i livelli di enzimi sierici, citochine e anticorpi.

Questionari per i pazienti Saranno ottenuti dati clinici relativi al loro livello di disabilità (Stanford Health Assessment Questionnaire) e all'esito sanitario (EQ-5D-5L). Quando i pazienti partecipano per la revisione in ciascuno dei punti temporali (3/6/12 mesi), verrà chiesto loro di completare questi questionari. Se la diagnosi è DM, ai pazienti verrà chiesto di compilare il questionario sull'indice di qualità della vita in dermatologia (DLQI) e, se IBM, l'Inclusion Body Myositis Functional Related Scale (IBM-FRS). I campioni di sangue e i questionari saranno già etichettati con un identificatore univoco e restituiti al Centre for Musculoskeletal Research, The University of Manchester, utilizzando una scatola di sangue prepagata e preindirizzata per il sangue e una busta con indirizzo affrancata prepagata separata per la documentazione.

Set di dati di base

Il set di dati di base comprenderà il questionario del set di dati di base UKMYONET e il sangue per siero e plasma. Il consenso consentirà anche un'ulteriore raccolta di dati secondo lo studio MYOPROSP se il paziente è sottoposto a regolare follow-up. Il gruppo IMACS (International Myositis Assessment and Clinical Studies) ha concordato misure fondamentali per valutare l'attività della malattia della miosite, inclusa la valutazione di quanto segue:

Misure fondamentali dell'IMACS dell'attività della malattia

1. Valutazione dell'attività globale medico/paziente mediante scala analogica visiva
2. Misure fondamentali dell'IMACS dell'attività della malattia
3. Funzione fisica
4. Enzimi muscolari
5. Malattia muscolare extrascheletrica
6. Compromissione fisica misurata con lo Stanford Health Assessment Questionnaire

Il tessuto muscolare è l'organo principale colpito dalla miosite, ma possono essere coinvolti anche altri organi, da qui la necessità di catturare l'attività della malattia extrascheletrica utilizzando il Myositis Intention to Treat Index (MITAX) e il Myositis Activity Assessment by Visual Analogue Scales (MYOACT). Il Myositis Damage Index (MDI) valuta l'estensione e la gravità del danno. MITAX, MYOACT e MDI sono tutti questionari avviati da medici. Ulteriori informazioni facoltative possono essere raccolte anche se eseguite come parte di una valutazione clinica di routine, ad esempio informazioni sulla resistenza.

Dati clinici Oltre alle informazioni nel set di dati di base, i dati verranno acquisiti al basale, inclusi dati demografici, classificazione clinica della malattia, dati che descrivono in dettaglio la conferma della diagnosi (inclusi biopsia muscolare, elettromiografia, stato degli autoanticorpi, risultati della RM) comorbilità e terapie. I cambiamenti nella terapia verranno acquisiti nelle visite successive insieme alle misure principali dell'IMACS. Per IBM, verrà eseguito un monitoraggio aggiuntivo che includa, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, la scala correlata alla funzione IBM, il test del cammino di 6 minuti, il cronometraggio e via, la forza di presa.

Imaging RM Come sottostudio, ai pazienti verrà data la possibilità di avere l'imaging RM del femore per visualizzare la muscolatura della coscia e l'imaging RM del cuore con gadolinio ai mesi 0 e 6. È normale pratica clinica eseguire una RM del femore al basale e al follow-up e sarebbe considerata la migliore pratica per l'immagine RM del cuore. Nei pazienti in cui il contrasto con gadolinio sarebbe considerato ad alto rischio (insufficienza renale, storia di precedenti reazioni di contrasto), questo non sarebbe offerto. Verrà sviluppato un protocollo in collaborazione con i colleghi di radiologia muscoloscheletrica per standardizzare i metodi utilizzati per l'imaging RM nei diversi centri partecipanti.

Biopsia muscolare Alla diagnosi, una biopsia muscolare viene eseguita di routine in anestesia locale in modo non invasivo. Di solito vengono prelevati diversi campioni in un unico passaggio e un campione verrà conservato in una provetta PAXgene per gli studi sull'espressione dell'RNA. Il resto dei campioni sarà processato e analizzato nei dipartimenti clinici istopatologici locali. I campioni di biopsia muscolare saranno congelati in isopentano utilizzando azoto liquido e conservati a -80°C. Saranno utilizzati protocolli per il montaggio, il sezionamento e la conservazione del tessuto muscolare che sono già stati testati e ottimizzati nell'ambito dello studio di ricerca sulla dermatomiosite giovanile nel Regno Unito. Un'ulteriore biopsia sarà pianificata e offerta a 6 mesi dopo il reclutamento nello studio. Sebbene questa non sia una pratica clinica di routine, è necessario affrontare un'importante questione clinica sull'utilità clinica della biopsia ripetuta e se può quantificare il cambiamento nell'attività della malattia e quindi consentire un processo decisionale accurato sulla riduzione/escalation del trattamento.