Onalespib och paklitaxel vid behandling av patienter med avancerad trippelnegativ bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt bekräftad mätbar eller omätbar avancerad eller metastaserad bröstcancer för vilken standardkurativa åtgärder inte finns eller inte längre är effektiva

  • Mätbar sjukdom definieras som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som >= 20 mm (>= 2 cm) med konventionella tekniker eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med spiraldatortomografi (CT), magnetisk resonanstomografi (MRT) eller skjutmått genom klinisk undersökning
• Primär och/eller metastaserande brösttumör måste vara negativ för överuttryck av östrogen- och progesteronreceptorer; patienter med svagt uttryck av östrogenreceptor och/eller progesteronreceptor (< 10 % på immunhistokemi [IHC]) kommer att vara berättigade
• Primär och/eller metastaserande brösttumör måste vara negativ för human epidermal tillväxtfaktorreceptor (HER-2/neu) överuttryck baserat på immunhistokemi (IHC) (0 eller 1+, 2+ om fluorescens in-situ hybridiseringstest [FISH] är negativ) eller FISH (HER2/kopietal av centromer av kromosom 17 [CEP17] förhållande < 2,0 eller < 4 Her-2/neu-signaler per kärna)
• Valfritt antal tidigare terapier för metastaserande bröstcancer är tillåtna; patienter med svagt östrogenreceptorpositiv bröstcancer som fått valfritt antal endokrina medel för metastaserande bröstcancer kommer också att vara berättigade
• Tidigare taxan är tillåtet (så länge som patienten inte upplever grad > 1 neuropati och inte hade någon historia av sjukdomsprogression på en taxanterapi inom 3 månader före studieregistreringen)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Förväntad livslängd på mer än 12 veckor
• Leukocyter >= 2 000/ul
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/ul
• Blodplättar >= 100 000/ul
• Totalt bilirubin mindre än eller lika med institutionens övre normalgräns
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell övre normalgräns (förutom för patienter med levermetastaser hos vilka AST/ALT kan vara < 5 x institutionell övre normalgräns)
• Kreatinin inom normala institutionella gränser ELLER kreatininclearance >= 50 ml/min för patienter med kreatininnivåer över institutionellt normala
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion på > 50 % vid baslinjeekokardiografi eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning
• Korrigerat QT-intervall (QTc) på < 480 millisekunder
• Kvinnliga försökspersoner med fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest vid screening; fertil ålder definieras som sexuellt aktiva patienter med menstruation mindre än 1 år före inskrivningen, < 65 år gamla, inte har någon historia av ooforektomi eller hysterektomi
• Effekterna av AT13387 på det växande mänskliga fostret är okända; av denna anledning och eftersom paklitaxel är känt för att vara teratogent; kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel innan studiestart, under hela studiedeltagandet och 3 månader efter avslutad studiebehandling; adekvat preventivmedel inkluderar metoder som orala preventivmedel, dubbelbarriärmetod (kondom plus spermiedödande medel eller diafragma) eller att avstå från samlag; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Patienter som har fått kemoterapi inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien
• Patienter som får andra prövningsmedel inom 4 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före den första dosen av studieregimen
• Föregående strålbehandling inom 2 veckor före den första dosen av studieregimen
• Patienter hos vilka tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter inte har återhämtat sig till grad 1 eller lägre (förutom alopeci)
• Nyligen påbörjad benmodifierande behandling med bisfosfonat eller denosumab om den inte har påbörjats mer än 4 veckor före den första dosen av studieregimen; patienter som redan är inskrivna i denna studie kan initiera benmodifierande behandling efter den första uppsättningen av omstadieundersökningar (>= 8 veckor från cykel 1, dag 1)
• Tidigare behandling med AT13387 eller annan HSP90-hämmare
• Patienter med kända hjärnmetastaser bör uteslutas från denna kliniska prövning på grund av deras dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar; dock är patienter med tidigare behandlade och stabila hjärnmetastaser kvalificerade så länge de inte längre behöver steroider, avslutat strålbehandling mer än 2 veckor före den första dosen av studieregimen och inte har några anfall eller förvärrade neurologiska symtom
• Anamnes med grad 3-4 omedelbar överkänslighetsreaktion mot paklitaxel
• Historik med kliniskt signifikanta allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som AT13387 eller paklitaxel
• Baserat på utredarens broschyr har AT13387 inga signifikanta effekter på hämning eller aktivering av cytokrom P450 (CYP), inklusive 1A2, 3A4, 2D6, 2C9 och 2C19 vid den halva maximala hämmande koncentrationen (IC50) > 10 uM. Prekliniska studier indikerade att AT13387 endast är en blygsam hämmare av P-glykoprotein (P-gp). Paklitaxel är ett substrat för CYP2C8 och CYP3A4. Användning av CYP2C8- och CYP3A4-hämmare/inducerare, även om det inte är förbjudet i denna studie, avråds närhelst det är möjligt; Samtidig användning av starka CYP2C8- och CYP3A4-hämmare/inducerare ska dokumenteras och studiens huvudprövare (PI) ska meddelas före dosering; som en del av inskrivningen/informerat samtycke, kommer patienterna att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad de ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom paklitaxel är ett medel av klass D med potential för teratogena eller abortframkallande effekter; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med AT13387 och paklitaxel, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med AT13387 och paklitaxel
• Patienter som är positiva med humant immunbristvirus (HIV) på högaktiv antiretroviral terapi (HAART) kommer att uteslutas från studien på grund av potentialen för farmakokinetiska interaktioner med AT13387; dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi; lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat
• Oförmåga att förstå och underteckna informerat samtycke
• Alla andra medicinska eller psykiatriska tillstånd som enligt utredaren skulle göra studieterapin osäker för patienten