Onalespib en Paclitaxel bij de behandeling van patiënten met vergevorderde triple-negatieve borstkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch bevestigde meetbare of niet-meetbare gevorderde of gemetastaseerde borstkanker hebben waarvoor standaard curatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn

  • Meetbare ziekte wordt gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >= 20 mm (>= 2 cm) met conventionele technieken of als >= 10 mm (>= 1 cm) met spiraal computertomografie (CT) scan, magnetische resonantie beeldvorming (MRI) of schuifmaten door klinisch onderzoek
• Primaire en/of gemetastaseerde borsttumor moet negatief zijn voor overexpressie van oestrogeen- en progesteronreceptoren; patiënten met een zwakke oestrogeenreceptor- en/of progesteronreceptorexpressie (< 10% op immunohistochemie [IHC]) komen in aanmerking
• Primaire en/of gemetastaseerde borsttumor moet negatief zijn voor overexpressie van de menselijke epidermale groeifactorreceptor (HER-2/neu) op basis van immunohistochemie (IHC) (0 of 1+, 2+ als fluorescentie in-situ hybridisatie [FISH]-test is negatief) of FISH (HER2/kopie aantal centromeer van chromosoom 17 [CEP17] ratio < 2,0 of < 4 Her-2/neu signalen per kern)
• Elk aantal eerdere therapieën voor gemetastaseerde borstkanker is toegestaan; patiënten met zwak oestrogeenreceptor-positieve borstkanker die een willekeurig aantal endocriene middelen voor gemetastaseerde borstkanker hebben gekregen, komen ook in aanmerking
• Voorafgaande taxaan is toegestaan ​​(zolang de patiënt geen graad > 1 neuropathie ervaart en geen voorgeschiedenis van ziekteprogressie had op een taxaantherapie binnen 3 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Levensverwachting van meer dan 12 weken
• Leukocyten >= 2.000/uL
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/uL
• Bloedplaatjes >= 100.000/uL
• Totaal bilirubine lager dan of gelijk aan de bovengrens van normaal van de instelling
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal (behalve voor patiënten met levermetastasen bij wie ASAT/ALAT kan < 5 x institutionele bovengrens van normaal zijn)
• Creatinine binnen normale institutionele grenzen OF creatinineklaring >= 50 ml/min voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal
• Linkerventrikel-ejectiefractie van > 50% op baseline-echocardiografie of multi-gated acquisitie (MUGA)-scan
• Gecorrigeerd QT-interval (QTc) van < 480 milliseconden
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening een negatieve zwangerschapstest hebben; vruchtbare leeftijd wordt gedefinieerd als seksueel actieve patiënten met menstruatie minder dan 1 jaar voorafgaand aan inschrijving, < 65 jaar oud, zonder voorgeschiedenis van ovariëctomie of hysterectomie
• De effecten van AT13387 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend; om deze reden en omdat bekend is dat paclitaxel teratogeen is; vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken voordat ze aan de studie beginnen, voor de duur van hun deelname aan de studie en 3 maanden na voltooiing van de toediening van de studiebehandeling; adequate anticonceptie omvat methoden zoals orale anticonceptiva, dubbele barrièremethode (condoom plus zaaddodend middel of pessarium) of het onthouden van geslachtsgemeenschap; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie
• Patiënten die binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (welke korter is) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksregime andere onderzoeksgeneesmiddelen krijgen
• Voorafgaande bestralingstherapie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksregime
• Patiënten bij wie eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten niet zijn hersteld tot graad 1 of minder (behalve alopecia)
• Recente start van botmodificerende therapie met een bisfosfonaat of denosumab, tenzij deze meer dan 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksregime is gestart; patiënten die al in dit onderzoek zijn opgenomen, kunnen botmodificerende therapie starten na de eerste reeks herstadiëringsscans (>= 8 weken vanaf cyclus 1, dag 1)
• Voorafgaande therapie met AT13387 of een andere HSP90-remmer
• Patiënten met bekende hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak een progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren; patiënten met eerder behandelde en stabiele hersenmetastasen komen echter in aanmerking zolang ze geen steroïden meer nodig hebben, radiotherapie meer dan 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksregime hebben voltooid en geen epileptische aanvallen of verergerende neurologische symptomen hebben
• Geschiedenis van graad 3-4 onmiddellijke overgevoeligheidsreactie op paclitaxel
• Geschiedenis van klinisch significante allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als AT13387 of paclitaxel
• Op basis van de onderzoekersbrochure heeft AT13387 geen significante effecten op remming of activering van cytochroom P450 (CYP), inclusief 1A2, 3A4, 2D6, 2C9 en 2C19 bij de half maximale remmende concentratie (IC50) > 10 uM. Preklinische studies gaven aan dat AT13387 slechts een bescheiden remmer van P-glycoproteïne (P-gp) is. Paclitaxel is een substraat van CYP2C8 en CYP3A4. Het gebruik van CYP2C8- en CYP3A4-remmers/-inductoren, hoewel niet verboden in dit onderzoek, wordt waar mogelijk ontmoedigd; gelijktijdig gebruik van sterke CYP2C8- en CYP3A4-remmers/-inductoren moet worden gedocumenteerd en de hoofdonderzoeker (PI) van het onderzoek moet voorafgaand aan de dosering op de hoogte worden gebracht; als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zullen de patiënten worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruiden product
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat paclitaxel een klasse D-middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met AT13387 en paclitaxel, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met AT13387 en paclitaxel
• Patiënten die humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positief zijn en zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, zullen van het onderzoek worden uitgesloten vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met AT13387; bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie; indien geïndiceerd zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen
• Onvermogen om geïnformeerde toestemming te begrijpen en te ondertekenen
• Elke andere medische of psychiatrische aandoening die naar de mening van de onderzoeker de onderzoekstherapie onveilig zou maken voor de patiënt