Onalespib 和紫杉醇治疗晚期三阴性乳腺癌患者

纳入标准：

• 患者必须患有经组织学证实的可测量或不可测量的晚期或转移性乳腺癌，标准治疗措施不存在或不再有效

  • 可测量疾病定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非结节病灶记录的最长直径和结节病灶的短轴）用常规方法准确测量 >= 20 mm (>= 2 cm)技术或 >= 10 毫米（>= 1 厘米）螺旋计算机断层扫描 (CT) 扫描、磁共振成像 (MRI) 或临床检查卡尺
• 原发性和/或转移性乳腺肿瘤必须对雌激素和孕激素受体的过度表达呈阴性；雌激素受体和/或孕激素受体表达较弱（免疫组织化学 [IHC] < 10%）的患者将符合条件
• 基于免疫组织化学 (IHC) 的原发性和/或转移性乳腺肿瘤必须对人表皮生长因子受体 (HER-2/neu) 过度表达呈阴性（0 或 1+，如果荧光原位杂交 [FISH] 测试则为 2+为阴性）或 FISH（HER2/17 号染色体着丝粒拷贝数 [CEP17] 比率 < 2.0 或每个细胞核 < 4 个 Her-2/neu 信号）
• 允许任何数量的转移性乳腺癌既往疗法；接受任何数量的内分泌药物治疗转移性乳腺癌的弱雌激素受体阳性乳腺癌患者也将符合条件
• 允许使用紫杉烷（只要患者未经历 > 1 级神经病变，并且在参加研究前 3 个月内没有紫杉烷治疗的疾病进展史）
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 预期寿命超过 12 周
• 白细胞 >= 2,000/uL
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/uL
• 血小板 >= 100,000/uL
• 总胆红素低于或等于机构正常上限
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构正常上限（AST/ALT 为肝转移的患者除外可以 < 5 x 机构正常上限）
• 对于肌酐水平高于机构正常值的患者，肌酐在正常机构范围内或肌酐清除率 >= 50 mL/min
• 基线超声心动图或多门采集 (MUGA) 扫描左心室射血分数 > 50%
• 校正后的 QT 间期 (QTc) < 480 毫秒
• 具有生育潜力的女性受试者在筛选时必须进行阴性妊娠试验；生育潜力被定义为性活跃的患者，入组前月经少于 1 年，年龄 < 65 岁，没有卵巢切除术或子宫切除术的病史
• AT13387 对人类胎儿发育的影响尚不清楚；出于这个原因，也因为已知紫杉醇具有致畸作用；有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始前、研究参与期间和研究治疗给药完成后 3 个月内使用充分的避孕措施；充分的避孕措施包括口服避孕药、双重屏障法（避孕套加杀精子剂或隔膜）或避免性交等方法；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 进入研究前 4 周内（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗的患者
• 在研究方案首次给药前 4 周或 5 个半衰期（以较短者为准）内接受任何其他研究药物的患者
• 研究方案首次给药前 2 周内的既往放射治疗
• 既往治疗相关毒性未恢复至 1 级或以下的患者（脱发除外）
• 最近开始使用双膦酸盐或地诺单抗进行骨改良治疗，除非在研究方案首次给药前 4 周以上开始；已经参加这项研究的患者可以在第一组重新分期扫描后开始骨改良治疗（从第 1 周期第 1 天算起 >= 8 周）
• 先前使用 AT13387 或其他 HSP90 抑制剂治疗
• 已知脑转移的患者应被排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估；但是，只要不再需要类固醇、在研究方案首次给药前 2 周以上完成放疗并且没有癫痫发作或神经系统症状恶化，既往接受过治疗且脑转移稳定的患者也符合条件
• 对紫杉醇有 3-4 级速发型超敏反应史
• 归因于与 AT13387 或紫杉醇具有相似化学或生物成分的化合物的临床显着过敏反应史
• 根据研究者的手册，AT13387 在半数最大抑制浓度 (IC50) > 10 uM 时对细胞色素 P450 (CYP) 的抑制或激活没有显着影响，包括 1A2、3A4、2D6、2C9 和 2C19。 临床前研究表明，AT13387 只是一种适度的 P-糖蛋白 (P-gp) 抑制剂。 紫杉醇是 CYP2C8 和 CYP3A4 的底物。 CYP2C8 和 CYP3A4 抑制剂/诱导剂的使用虽然在本研究中没有被禁止，但在可行的情况下是不鼓励的；应记录同时使用强效 CYP2C8 和 CYP3A4 抑制剂/诱导剂，并在给药前通知研究的主要研究者 (PI)；作为登记/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑新的非处方药或草药产品
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
• 孕妇被排除在本研究之外，因为紫杉醇是一种 D 类药物，具有潜在的致畸或流产作用；由于母亲接受 AT13387 和紫杉醇治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 AT13387 和紫杉醇治疗，则应停止母乳喂养
• 由于可能与 AT13387 发生药代动力学相互作用，因此在接受高效抗逆转录病毒疗法 (HAART) 后呈人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性的患者将被排除在研究之外；此外，这些患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加；当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的患者进行适当的研究
• 无法理解和签署知情同意书
• 研究者认为会使研究治疗对患者不安全的任何其他医学或精神疾病