Onalespib i paklitaksel w leczeniu pacjentów z zaawansowanym potrójnie ujemnym rakiem piersi

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie mierzalnego lub niemierzalnego zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi, w przypadku którego standardowe metody leczenia nie istnieją lub są już nieskuteczne

  • Mierzalną chorobę definiuje się jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica w przypadku zmian bezwęzłowych i krótka oś w przypadku zmian węzłowych) wynosząca >= 20 mm (>= 2 cm) za pomocą konwencjonalnych lub >= 10 mm (>= 1 cm) za pomocą spiralnej tomografii komputerowej (CT), rezonansu magnetycznego (MRI) lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego
• Pierwotny i/lub przerzutowy guz piersi musi być ujemny pod względem nadekspresji receptorów estrogenowych i progesteronowych; pacjenci ze słabą ekspresją receptora estrogenowego i/lub progesteronowego (< 10% w badaniu immunohistochemicznym [IHC]) będą kwalifikować się
• Pierwotny i/lub przerzutowy guz piersi musi być ujemny pod względem nadekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (HER-2/neu) na podstawie badania immunohistochemicznego (IHC) (0 lub 1+, 2+ w teście fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ [FISH] jest ujemny) lub FISH (stosunek HER2/liczba kopii centromeru chromosomu 17 [CEP17] < 2,0 lub < 4 sygnały Her-2/neu na jądro)
• Dozwolona jest dowolna liczba wcześniejszych terapii raka piersi z przerzutami; kwalifikują się również pacjentki z rakiem piersi ze słabą ekspresją receptorów estrogenowych, które otrzymały dowolną liczbę leków hormonalnych z powodu raka piersi z przerzutami
• Dozwolone jest wcześniejsze stosowanie taksanu (o ile u pacjenta nie występuje neuropatia stopnia > 1. i nie występował u niego postęp choroby podczas leczenia taksanem w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni
• Leukocyty >= 2000/ul
• Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1500/ul
• Płytki >= 100 000/ul
• Całkowita bilirubina mniejsza lub równa górnej granicy normy instytucji
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy w danej placówce (z wyjątkiem pacjentów z przerzutami do wątroby, u których aktywność AspAT/AlAT może być < 5 x instytucjonalna górna granica normy)
• Kreatynina w granicach normy obowiązującej w danej placówce LUB klirens kreatyniny >= 50 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy obowiązującej w placówce
• Frakcja wyrzutowa lewej komory > 50% w wyjściowym badaniu echokardiograficznym lub obrazie wielobramkowym (MUGA)
• Skorygowany odstęp QT (QTc) < 480 milisekund
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego; potencjał rozrodczy definiuje się jako aktywne seksualnie pacjentki z miesiączką krótszą niż 1 rok przed włączeniem do badania, w wieku < 65 lat, bez operacji wycięcia jajników lub histerektomii w wywiadzie
• Wpływ AT13387 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany; z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że paklitaksel ma działanie teratogenne; kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed rozpoczęciem badania, przez cały czas trwania badania i 3 miesiące po zakończeniu podawania badanego leku; odpowiednia antykoncepcja obejmuje takie metody, jak doustne środki antykoncepcyjne, metoda podwójnej bariery (prezerwatywa plus środek plemnikobójczy lub diafragma) lub powstrzymanie się od współżycia seksualnego; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania
• Pacjenci, którzy otrzymują jakiekolwiek inne badane leki w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed pierwszą dawką badanego schematu
• Wcześniejsza radioterapia w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego schematu
• Pacjenci, u których objawy toksyczności związane z wcześniejszym leczeniem nie zmniejszyły się do stopnia 1. lub niższego (z wyjątkiem łysienia)
• niedawne rozpoczęcie leczenia modyfikującego kości bisfosfonianem lub denosumabem, chyba że zostało rozpoczęte wcześniej niż 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego schematu; pacjenci, którzy zostali już włączeni do tego badania, mogą rozpocząć terapię modyfikującą kości po pierwszym zestawie skanów ponownej oceny stopnia zaawansowania (>= 8 tygodni od cyklu 1, dzień 1)
• Wcześniejsza terapia AT13387 lub innym inhibitorem HSP90
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych; jednak pacjenci z wcześniej leczonymi i stabilnymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, o ile nie wymagają już sterydów, ukończyli radioterapię ponad 2 tygodnie przed pierwszą dawką badanego schematu i nie mają napadów padaczkowych ani nasilających się objawów neurologicznych
• Historia natychmiastowej reakcji nadwrażliwości stopnia 3-4 na paklitaksel
• Historia klinicznie istotnych reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do AT13387 lub paklitakselu
• Na podstawie broszury badacza, AT13387 nie ma znaczącego wpływu na hamowanie lub aktywację cytochromu P450 (CYP), w tym 1A2, 3A4, 2D6, 2C9 i 2C19 przy połowie maksymalnego stężenia hamującego (IC50) > 10 uM. Badania przedkliniczne wykazały, że AT13387 jest jedynie umiarkowanym inhibitorem P-glikoproteiny (P-gp). Paklitaksel jest substratem CYP2C8 i CYP3A4. Stosowanie inhibitorów/induktorów CYP2C8 i CYP3A4, chociaż nie jest zabronione w tym badaniu, jest odradzane, gdy tylko jest to możliwe; jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów/induktorów CYP2C8 i CYP3A4 powinno być udokumentowane, a główny badacz (PI) badania powinien zostać powiadomiony przed podaniem dawki; w ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjenci zostaną poinformowani o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli trzeba przepisać nowe leki lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ paklitaksel jest lekiem klasy D o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki AT13387 i paklitakselem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona AT13387 i paklitakselem
• Pacjenci z zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) w trakcie wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART) zostaną wykluczeni z badania ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z AT13387; ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku; odpowiednie badania zostaną przeprowadzone u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane
• Niemożność zrozumienia i podpisania świadomej zgody
• Każdy inny stan medyczny lub psychiatryczny, który w opinii badacza może spowodować, że badana terapia będzie niebezpieczna dla pacjenta