Onalespib e Paclitaxel nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario triplo negativo avanzato

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma mammario avanzato o metastatico misurabile o non misurabile confermato istologicamente per il quale le misure curative standard non esistono o non sono più efficaci

  • La malattia misurabile è definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm (>= 2 cm) con metodi convenzionali tecniche o come >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografia computerizzata a spirale (TC), risonanza magnetica (MRI) o calibri mediante esame clinico
• Il tumore mammario primitivo e/o metastatico deve essere negativo per la sovraespressione dei recettori degli estrogeni e del progesterone; i pazienti con debole espressione del recettore per gli estrogeni e/o del recettore del progesterone (<10% su immunoistochimica [IHC]) saranno ammissibili
• Il tumore al seno primario e/o metastatico deve essere negativo per la sovraespressione del recettore del fattore di crescita epidermico umano (HER-2/neu) sulla base dell'immunoistochimica (IHC) (0 o 1+, 2+ se test di ibridazione in situ fluorescente [FISH] è negativo) o FISH (rapporto HER2/numero di copie del centromero del cromosoma 17 [CEP17] < 2,0 o < 4 segnali Her-2/neu per nucleo)
• È consentito qualsiasi numero di terapie precedenti per il carcinoma mammario metastatico; saranno ammissibili anche le pazienti con carcinoma mammario debolmente positivo per il recettore degli estrogeni che hanno ricevuto un numero qualsiasi di agenti endocrini per il carcinoma mammario metastatico
• È consentito un precedente taxano (a condizione che il paziente non soffra di neuropatia di grado> 1 e non abbia avuto una storia di progressione della malattia durante una terapia con taxani nei 3 mesi precedenti l'arruolamento nello studio)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Aspettativa di vita superiore a 12 settimane
• Leucociti >= 2.000/uL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/uL
• Piastrine >= 100.000/uL
• Bilirubina totale inferiore o uguale al limite superiore normale dell'istituto
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale della norma (ad eccezione dei pazienti con metastasi epatiche in cui AST/ALT può essere < 5 x limite superiore istituzionale del normale)
• Creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE clearance della creatinina >= 50 mL/min per i pazienti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra > 50% all'ecocardiografia basale o alla scansione con acquisizione multi-gate (MUGA)
• Intervallo QT corretto (QTc) di <480 millisecondi
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening; il potenziale fertile è definito come pazienti sessualmente attivi con mestruazioni meno di 1 anno prima dell'arruolamento, < 65 anni di età, senza storia di ovariectomia o isterectomia
• Gli effetti di AT13387 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo e perché il paclitaxel è noto per essere teratogeno; le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 3 mesi dopo il completamento della somministrazione del trattamento in studio; una contraccezione adeguata include metodi come contraccettivi orali, metodo a doppia barriera (preservativo più spermicida o diaframma) o astensione dai rapporti sessuali; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima di entrare nello studio
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali entro 4 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia più breve) prima della prima dose del regime in studio
• - Precedente radioterapia entro 2 settimane prima della prima dose del regime in studio
• Pazienti in cui le tossicità correlate al trattamento precedente non sono guarite al grado 1 o inferiore (ad eccezione dell'alopecia)
• Inizio recente di una terapia che modifica l'osso con un bifosfonato o denosumab a meno che non sia iniziata più di 4 settimane prima della prima dose del regime in studio; i pazienti che sono già arruolati in questo studio possono iniziare la terapia di modificazione ossea dopo la prima serie di scansioni di nuova stadiazione (>= 8 settimane dal ciclo 1, giorno 1)
• Terapia precedente con AT13387 o un altro inibitore HSP90
• I pazienti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi; tuttavia, i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate e stabili sono ammissibili a condizione che non richiedano più steroidi, abbiano completato la radioterapia più di 2 settimane prima della prima dose del regime in studio e non abbiano convulsioni o peggioramento dei sintomi neurologici
• Anamnesi di reazione di ipersensibilità immediata di grado 3-4 al paclitaxel
• Anamnesi di reazioni allergiche clinicamente significative attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a AT13387 o paclitaxel
• Sulla base dell'opuscolo dello sperimentatore, AT13387 non ha effetti significativi sull'inibizione o l'attivazione del citocromo P450 (CYP), inclusi 1A2, 3A4, 2D6, 2C9 e 2C19 alla metà della massima concentrazione inibitoria (IC50) > 10 uM. Gli studi preclinici hanno indicato che AT13387 è solo un modesto inibitore della glicoproteina P (P-gp). Paclitaxel è un substrato di CYP2C8 e CYP3A4. L'uso di inibitori/induttori del CYP2C8 e del CYP3A4, sebbene non proibito in questo studio, è scoraggiato quando possibile; l'uso concomitante di forti inibitori/induttori di CYP2C8 e CYP3A4 deve essere documentato e il ricercatore principale (PI) dello studio deve essere informato prima della somministrazione; come parte delle procedure di arruolamento/consenso informato, i pazienti saranno informati sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché il paclitaxel è un agente di classe D con potenziali effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con AT13387 e paclitaxel, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con AT13387 e paclitaxel
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) saranno esclusi dallo studio a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con AT13387; inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo; studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato
• Incapacità di comprendere e firmare il consenso informato
• Qualsiasi altra condizione medica o psichiatrica che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe la terapia in studio non sicura per il paziente