Оналеспиб и паклитаксел в лечении пациентов с распространенным тройным негативным раком молочной железы

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный поддающийся измерению или не поддающийся измерению распространенный или метастатический рак молочной железы, для которого стандартные лечебные меры не существуют или более не эффективны.

  • Поддающееся измерению заболевание определяется как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, который должен быть зарегистрирован для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений) >= 20 мм (>= 2 см) при обычном методы или >= 10 мм (>= 1 см) при спиральной компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или штангенциркуле при клиническом осмотре
• Первичная и/или метастатическая опухоль молочной железы должна быть отрицательной на сверхэкспрессию рецепторов эстрогена и прогестерона; пациенты со слабой экспрессией рецептора эстрогена и/или рецептора прогестерона (<10% по данным иммуногистохимии [IHC]) будут иметь право
• Первичная и/или метастатическая опухоль молочной железы должна быть отрицательной в отношении избыточной экспрессии рецептора эпидермального фактора роста человека (HER-2/neu) на основе иммуногистохимии (IHC) (0 или 1+, 2+, если тест флуоресцентной гибридизации in situ [FISH] отрицательный) или FISH (отношение HER2/количество копий центромеры хромосомы 17 [CEP17] <2,0 или <4 сигналов Her-2/neu на ядро)
• Допускается любое количество предшествующих терапий метастатического рака молочной железы; пациенты со слабым рецептор-положительным раком молочной железы, получившие любое количество эндокринных препаратов для лечения метастатического рака молочной железы, также будут иметь право на участие.
• Предварительное введение таксана разрешено (при условии, что у пациента нет невропатии > 1 степени и в анамнезе не было прогрессирования заболевания на терапии таксаном в течение 3 месяцев до включения в исследование)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель
• Лейкоциты >= 2000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин меньше или равен верхней границе нормы учреждения
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы (за исключением пациентов с метастазами в печень, у которых АСТ/АЛТ может быть <5 x установленный верхний предел нормы)
• Креатинин в пределах нормы учреждения ИЛИ клиренс креатинина >= 50 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Фракция выброса левого желудочка > 50 % на исходной эхокардиографии или сканировании с множественными воротами (MUGA)
• Скорректированный интервал QT (QTc) <480 миллисекунд
• Субъекты женского пола с потенциалом деторождения должны иметь отрицательный тест на беременность при скрининге; детородный потенциал определяется как сексуально активные пациенты с менструациями менее 1 года до включения в исследование, в возрасте < 65 лет, без овариэктомии или гистерэктомии в анамнезе.
• Воздействие AT13387 на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине и потому, что паклитаксел известен как тератогенный; женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 3 месяцев после завершения приема исследуемого препарата; адекватная контрацепция включает такие методы, как оральные контрацептивы, метод двойного барьера (презерватив плюс спермицид или диафрагма) или воздержание от половых контактов; если женщина забеременеет или подозревает, что беременна, пока она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование.
• Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые препараты в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы исследуемого режима
• Предшествующая лучевая терапия в течение 2 недель до первой дозы исследуемого режима
• Пациенты, у которых токсичность, связанная с предшествующим лечением, не восстановилась до степени 1 или ниже (за исключением алопеции)
• Недавнее начало костно-модифицирующей терапии бисфосфонатами или деносумабом, если только она не была начата более чем за 4 недели до первой дозы исследуемого режима; пациенты, которые уже включены в это исследование, могут начать модифицирующую кость терапию после первой серии повторных стадий сканирования (>= 8 недель от цикла 1, день 1)
• Предшествующая терапия AT13387 или другим ингибитором HSP90.
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений; тем не менее, пациенты с ранее леченными и стабильными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они больше не нуждаются в стероидах, завершили лучевую терапию более чем за 2 недели до первой дозы исследуемого режима и не имеют судорог или ухудшения неврологических симптомов.
• Реакция немедленной гиперчувствительности 3-4 степени на паклитаксел в анамнезе.
• История клинически значимых аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными AT13387 или паклитакселу по химическому или биологическому составу.
• Согласно брошюре исследователя, AT13387 не оказывает существенного влияния на ингибирование или активацию цитохрома P450 (CYP), включая 1A2, 3A4, 2D6, 2C9 и 2C19, при полумаксимальной ингибирующей концентрации (IC50) > 10 мкМ. Доклинические исследования показали, что AT13387 является лишь умеренным ингибитором P-гликопротеина (P-gp). Паклитаксел является субстратом CYP2C8 и CYP3A4. Использование ингибиторов/индукторов CYP2C8 и CYP3A4, хотя и не запрещено в этом исследовании, по возможности не рекомендуется; одновременное использование сильных ингибиторов/индукторов CYP2C8 и CYP3A4 должно быть задокументировано, и главный исследователь (PI) исследования должен быть уведомлен до дозирования; в рамках процедур регистрации/информированного согласия пациентов будут консультировать о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент рассматривает возможность приема нового лекарства, отпускаемого без рецепта, или растительный продукт
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку паклитаксел является агентом класса D с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери AT13387 и паклитакселом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится AT13387 и паклитакселом.
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), будут исключены из исследования из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с AT13387; кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией; соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Неспособность понять и подписать информированное согласие
• Любое другое медицинское или психиатрическое состояние, которое, по мнению исследователя, может сделать исследуемую терапию небезопасной для пациента.