Onalespib og Paclitaxel til behandling af patienter med avanceret tredobbelt negativ brystkræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet målbar eller umålelig fremskreden eller metastatisk brystkræft, for hvilken der ikke findes standardkurative foranstaltninger eller ikke længere er effektive

  • Målbar sygdom er defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >= 20 mm (>= 2 cm) med konventionel teknikker eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med spiralcomputertomografi (CT) scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller målemarkører ved klinisk undersøgelse
• Primær og/eller metastatisk brysttumor skal være negativ for overekspression af østrogen- og progesteronreceptorer; patienter med svag østrogenreceptor og/eller progesteronreceptorekspression (< 10 % på immunhistokemi [IHC]) vil være berettigede
• Primær og/eller metastatisk brysttumor skal være negativ for human epidermal vækstfaktorreceptor (HER-2/neu) overekspression baseret på immunhistokemi (IHC) (0 eller 1+, 2+ hvis fluorescens in-situ hybridisering [FISH] test er negativ) eller FISH (HER2/kopiantal af centromer af kromosom 17 [CEP17]-forhold < 2,0 eller < 4 Her-2/neu-signaler pr. kerne)
• Et hvilket som helst antal tidligere behandlinger for metastatisk brystkræft er tilladt; patienter med svagt østrogenreceptorpositiv brystkræft, som modtog et hvilket som helst antal endokrine midler mod metastatisk brystkræft, vil også være berettiget
• Tidligere taxan er tilladt (så længe patienten ikke oplever grad > 1 neuropati og ikke havde nogen historie med sygdomsprogression på en taxan-terapi inden for 3 måneder før studieindskrivning)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levetid på mere end 12 uger
• Leukocytter >= 2.000/uL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/uL
• Blodplader >= 100.000/uL
• Total bilirubin mindre end eller lig med institutionens øvre normalgrænse
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse (bortset fra patienter med levermetastaser hos AST/ALT) kan være < 5 x institutionel øvre grænse for normal)
• Kreatinin inden for normale institutionelle grænser ELLER kreatininclearance >= 50 ml/min for patienter med kreatininniveauer over institutionelle normale
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion på > 50 % ved baseline ekkokardiografi eller multi-gated acquisition (MUGA) scanning
• Korrigeret QT-interval (QTc) på < 480 millisekunder
• Kvindelige forsøgspersoner med den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ved screening; den fødedygtige potentiale er defineret som seksuelt aktive patienter med menstruation mindre end 1 år før indskrivningen, < 65 år gamle, har ingen historie med oophorektomi eller hysterektomi
• Virkningerne af AT13387 på det udviklende menneskelige foster er ukendte; af denne grund og fordi paclitaxel er kendt for at være teratogent; kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention inden studiestart, så længe studiedeltagelsen varer og 3 måneder efter afslutningen af ​​studiebehandlingsadministrationen; adekvat prævention omfatter metoder såsom orale præventionsmidler, dobbeltbarrieremetode (kondom plus sæddræbende middel eller mellemgulv) eller at afholde sig fra samleje; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået kemoterapi inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen
• Patienter, som får andre forsøgsmidler inden for 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis af undersøgelsesregimet
• Forudgående strålebehandling inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesregimet
• Patienter, hvor tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter ikke er kommet sig til grad 1 eller derunder (undtagen alopeci)
• Nylig påbegyndelse af knoglemodificerende behandling med bisphosphonat eller denosumab, medmindre den er startet mere end 4 uger før den første dosis af undersøgelsesregimet; patienter, der allerede er inkluderet i denne undersøgelse, kan påbegynde knoglemodificerende behandling efter det første sæt re-stadiescanninger (>= 8 uger fra cyklus 1, dag 1)
• Tidligere behandling med AT13387 eller en anden HSP90-hæmmer
• Patienter med kendte hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, som ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger; dog er patienter med tidligere behandlede og stabile hjernemetastaser berettigede, så længe de ikke længere har behov for steroider, afsluttet strålebehandling mere end 2 uger før den første dosis af undersøgelsesregimen og ikke har anfald eller forværrede neurologiske symptomer
• Anamnese med grad 3-4 øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion over for paclitaxel
• Anamnese med klinisk signifikante allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som AT13387 eller paclitaxel
• Baseret på investigator's brochure har AT13387 ingen signifikant effekt på hæmning eller aktivering af cytochrom P450 (CYP), inklusive 1A2, 3A4, 2D6, 2C9 og 2C19 ved den halv maksimale hæmmende koncentration (IC50) > 10 uM. Prækliniske undersøgelser viste, at AT13387 kun er en beskeden hæmmer af P-glycoprotein (P-gp). Paclitaxel er et substrat for CYP2C8 og CYP3A4. Anvendelse af CYP2C8- og CYP3A4-hæmmere/inducere, mens det ikke er forbudt i denne undersøgelse, frarådes, når det er muligt; samtidig brug af stærke CYP2C8- og CYP3A4-hæmmere/-induktorer skal dokumenteres, og undersøgelsens hovedinvestigator (PI) skal underrettes før dosering. som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienterne blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad de skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer et nyt håndkøbsmedicin eller urteprodukt
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi paclitaxel er et klasse D-middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med AT13387 og paclitaxel, bør amning ophøre, hvis moderen behandles med AT13387 og paclitaxel
• Patienter, som er positive med human immundefektvirus (HIV) på højaktiv antiretroviral behandling (HAART), vil blive udelukket fra undersøgelsen på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med AT13387; desuden har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi; passende undersøgelser vil blive udført hos patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret
• Manglende evne til at forstå og underskrive informeret samtykke
• Enhver anden medicinsk eller psykiatrisk tilstand, som efter investigatorens mening ville gøre undersøgelsesterapien usikker for patienten