Onalespib a paklitaxel v léčbě pacientů s pokročilým triple negativním karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky musí mít histologicky potvrzený měřitelný nebo neměřitelný pokročilý nebo metastatický karcinom prsu, pro který neexistují standardní kurativní opatření nebo již nejsou účinná

  • Měřitelné onemocnění je definováno jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako >= 20 mm (>= 2 cm) s konvenčním techniky nebo jako >= 10 mm (>= 1 cm) se spirální počítačovou tomografií (CT), zobrazováním magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvnými měřítky při klinickém vyšetření
• Primární a/nebo metastatický nádor prsu musí být negativní na nadměrnou expresi estrogenových a progesteronových receptorů; pacienti se slabou expresí estrogenového receptoru a/nebo progesteronového receptoru (< 10 % na imunohistochemii [IHC]) budou způsobilí
• Primární a/nebo metastatický nádor prsu musí být negativní na nadměrnou expresi receptoru lidského epidermálního růstového faktoru (HER-2/neu) na základě imunohistochemie (IHC) (0 nebo 1+, 2+, pokud fluorescenční in-situ hybridizační test [FISH] je negativní) nebo FISH (počet HER2/počet kopií centromery chromozomu 17 [CEP17] poměr < 2,0 nebo < 4 signály Her-2/neu na jádro)
• Je povolen libovolný počet předchozích terapií metastatického karcinomu prsu; pacienti s rakovinou prsu se slabě pozitivním estrogenovým receptorem, kteří dostávali jakýkoli počet endokrinních látek pro metastatický karcinom prsu, budou také způsobilí
• Předchozí užívání taxanu je povoleno (pokud pacient netrpí neuropatií stupně > 1 a neměl v anamnéze progresi onemocnění při léčbě taxany během 3 měsíců před zařazením do studie)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Očekávaná délka života delší než 12 týdnů
• Leukocyty >= 2 000/ul
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 500/ul
• Krevní destičky >= 100 000/ul
• Celkový bilirubin nižší nebo roven horní hranici normálu instituce
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu (kromě pacientů s jaterními metastázami, u kterých je AST/ALT může být < 5 x institucionální horní hranice normálu)
• Kreatinin v normálních ústavních limitech NEBO clearance kreatininu >= 50 ml/min u pacientů s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Ejekční frakce levé komory > 50 % na základní echokardiografii nebo skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA)
• Opravený interval QT (QTc) < 480 milisekund
• Ženy s potenciálem otěhotnět musí mít při screeningu negativní těhotenský test; plodnost je definována jako sexuálně aktivní pacienti s menstruací méně než 1 rok před zařazením do studie, ve věku < 65 let, bez ooforektomie nebo hysterektomie v anamnéze
• Účinky AT13387 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu a protože je o paclitaxelu známo, že je teratogenní; ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a 3 měsíce po ukončení podávání studijní léčby; adekvátní antikoncepce zahrnuje metody, jako je perorální antikoncepce, metoda dvojité bariéry (kondom plus spermicid nebo bránice) nebo zdržení se pohlavního styku; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii během 4 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli jiné hodnocené látky během 4 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou studijního režimu
• Předchozí radiační terapie během 2 týdnů před první dávkou studijního režimu
• Pacienti, u kterých se toxicity související s předchozí léčbou nezlepšily na stupeň 1 nebo nižší (s výjimkou alopecie)
• Nedávné zahájení kostní modifikující terapie bisfosfonátem nebo denosumabem, pokud nebyla zahájena více než 4 týdny před první dávkou studijního režimu; pacienti, kteří jsou již zařazeni do této studie, mohou zahájit léčbu modifikující kost po první sadě skenů změny stadia (>= 8 týdnů od cyklu 1, den 1)
• Předchozí léčba AT13387 nebo jiným inhibitorem HSP90
• Pacienti se známými mozkovými metastázami by měli být z této klinické studie vyloučeni kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod; avšak pacienti s dříve léčenými a stabilními metastázami v mozku jsou způsobilí, pokud již nepotřebují steroidy, dokončili radiační terapii více než 2 týdny před první dávkou studijního režimu a nemají žádné záchvaty nebo zhoršující se neurologické příznaky
• Anamnéza okamžité hypersenzitivní reakce stupně 3-4 na paklitaxel
• Anamnéza klinicky významných alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako AT13387 nebo paclitaxel
• Na základě brožury výzkumného pracovníka nemá AT13387 žádné významné účinky na inhibici nebo aktivaci cytochromu P450 (CYP), včetně 1A2, 3A4, 2D6, 2C9 a 2C19 při poloviční maximální inhibiční koncentraci (IC50) > 10 uM. Preklinické studie ukázaly, že AT13387 je pouze mírným inhibitorem P-glykoproteinu (P-gp). Paklitaxel je substrátem CYP2C8 a CYP3A4. Použití inhibitorů/induktorů CYP2C8 a CYP3A4, i když není v této studii zakázáno, se nedoporučuje, kdykoli je to možné; souběžné užívání silných inhibitorů/induktorů CYP2C8 a CYP3A4 by mělo být zdokumentováno a hlavní zkoušející (PI) studie musí být informován před podáním dávky; v rámci postupů registrace/informovaného souhlasu budou pacienti poučeni o riziku interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože paklitaxel je látka třídy D s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky AT13387 a paklitaxelem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena AT13387 a paklitaxelem
• Pacienti, kteří jsou virem lidské imunodeficience (HIV) pozitivní na vysoce aktivní antiretrovirovou terapii (HAART), budou ze studie vyloučeni kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s AT13387; navíc jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň; budou-li indikovány, budou u pacientů léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií provedeny příslušné studie
• Neschopnost porozumět a podepsat informovaný souhlas
• Jakýkoli jiný zdravotní nebo psychiatrický stav, který by podle názoru zkoušejícího učinil studijní terapii pro pacienta nebezpečnou