Onalespib og Paclitaxel i behandling av pasienter med avansert trippel negativ brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet målbar eller ikke målbar avansert eller metastatisk brystkreft som standard kurative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for

  • Målbar sykdom er definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som >= 20 mm (>= 2 cm) med konvensjonelle teknikker eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med spiral computertomografi (CT) skanning, magnetisk resonansavbildning (MRI), eller skyvelære ved klinisk undersøkelse
• Primær og/eller metastatisk brystsvulst må være negativ for overekspresjon av østrogen- og progesteronreseptorer; Pasienter med svak østrogenreseptor og/eller progesteronreseptoruttrykk (< 10 % på immunhistokjemi [IHC]) vil være kvalifisert
• Primær og/eller metastatisk brysttumor må være negativ for human epidermal vekstfaktorreseptor (HER-2/neu) overekspresjon basert på immunhistokjemi (IHC) (0 eller 1+, 2+ hvis fluorescens in-situ hybridisering [FISH] test er negativ) eller FISH (HER2/kopiantall sentromer av kromosom 17 [CEP17]-forhold < 2,0 eller < 4 Her-2/neu-signaler per kjerne)
• Et hvilket som helst antall tidligere terapier for metastatisk brystkreft er tillatt; Pasienter med svakt østrogenreseptorpositiv brystkreft som mottok et hvilket som helst antall endokrine midler for metastatisk brystkreft vil også være kvalifisert
• Tidligere taxan er tillatt (så lenge pasienten ikke opplever grad > 1 nevropati og ikke hadde noen historie med sykdomsprogresjon på en taxan-terapi innen 3 måneder før studieregistrering)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levealder over 12 uker
• Leukocytter >= 2000/ul
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/uL
• Blodplater >= 100 000/uL
• Totalt bilirubin mindre enn eller lik institusjonens øvre normalgrense
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell øvre normalgrense (unntatt for pasienter med levermetastaser hos AST/AL) kan være < 5 x institusjonell øvre normalgrense)
• Kreatinin innenfor normale institusjonsgrenser ELLER kreatininclearance >= 50 ml/min for pasienter med kreatininnivåer over institusjonelle normale
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon på > 50 % ved baseline ekkokardiografi eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning
• Korrigert QT-intervall (QTc) på < 480 millisekunder
• Kvinnelige forsøkspersoner med fruktbarhet må ha negativ graviditetstest ved screening; fertilitet er definert som seksuelt aktive pasienter med menstruasjon mindre enn 1 år før innmelding, < 65 år, har ingen historie med ooforektomi eller hysterektomi
• Effekten av AT13387 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; av denne grunn og fordi paklitaksel er kjent for å være teratogent; kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer og 3 måneder etter at studiebehandlingen er fullført; adekvat prevensjon inkluderer metoder som orale prevensjonsmidler, dobbel barrieremetode (kondom pluss sæddrepende middel eller diafragma), eller å avstå fra samleie; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler innen 4 uker eller 5 halveringstider (den som er kortest) før den første dosen av studieregimet
• Tidligere strålebehandling innen 2 uker før første dose av studieregimet
• Pasienter der tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter ikke har kommet seg til grad 1 eller lavere (bortsett fra alopecia)
• Nylig oppstart av benmodifiserende behandling med et bisfosfonat eller denosumab med mindre det er startet mer enn 4 uker før den første dosen av studieregimet; Pasienter som allerede er registrert i denne studien kan starte benmodifiserende behandling etter det første settet med re-stadie-skanninger (>= 8 uker fra syklus 1, dag 1)
• Tidligere behandling med AT13387 eller annen HSP90-hemmer
• Pasienter med kjente hjernemetastaser bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger; Pasienter med tidligere behandlede og stabile hjernemetastaser er imidlertid kvalifisert så lenge de ikke lenger trenger steroider, fullført strålebehandling mer enn 2 uker før den første dosen av studieregimet og ikke har anfall eller forverrede nevrologiske symptomer
• Anamnese med grad 3-4 umiddelbar overfølsomhetsreaksjon mot paklitaksel
• Anamnese med klinisk signifikante allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som AT13387 eller paklitaksel
• Basert på etterforskers brosjyre, har AT13387 ingen signifikant effekt på hemming eller aktivering av cytokrom P450 (CYP), inkludert 1A2, 3A4, 2D6, 2C9 og 2C19 ved halvmaksimal hemmende konsentrasjon (IC50) > 10 uM. Prekliniske studier indikerte at AT13387 bare er en beskjeden hemmer av P-glykoprotein (P-gp). Paklitaksel er et substrat for CYP2C8 og CYP3A4. Bruk av CYP2C8- og CYP3A4-hemmere/-induktorer, selv om det ikke er forbudt i denne studien, frarådes når det er mulig; samtidig bruk av sterke CYP2C8- og CYP3A4-hemmere/-induktorer bør dokumenteres og hovedforsker (PI) av studien skal varsles før dosering; som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasientene bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva de skal gjøre hvis nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi paklitaksel er et klasse D-middel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med AT13387 og paklitaksel, bør amming avbrytes hvis mor behandles med AT13387 og paklitaksel
• Pasienter som er positive med humant immunsviktvirus (HIV) på høyaktiv antiretroviral terapi (HAART) vil bli ekskludert fra studien på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med AT13387; i tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi; passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert
• Manglende evne til å forstå og signere informert samtykke
• Enhver annen medisinsk eller psykiatrisk tilstand som etter etterforskerens mening vil gjøre studieterapien usikker for pasienten