Onalespib und Paclitaxel bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem dreifach negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Patientinnen müssen einen histologisch bestätigten messbaren oder nicht messbaren fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs haben, für den es keine standardmäßigen Heilmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind

  • Eine messbare Erkrankung ist definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als >= 20 mm (>= 2 cm) mit konventionellen Verfahren genau gemessen werden kann Techniken oder als >= 10 mm (>= 1 cm) mit Spiral-Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung
• Primärer und/oder metastasierter Brusttumor muss negativ für eine Überexpression von Östrogen- und Progesteronrezeptoren sein; Patienten mit schwacher Östrogenrezeptor- und/oder Progesteronrezeptor-Expression (< 10 % auf Immunhistochemie [IHC]) kommen in Frage
• Primärer und/oder metastasierender Brusttumor muss negativ für eine Überexpression des humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (HER-2/neu) sein, basierend auf Immunhistochemie (IHC) (0 oder 1+, 2+ bei Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungstest [FISH]. ist negativ) oder FISH (Verhältnis HER2/Kopienzahl des Zentromers von Chromosom 17 [CEP17] < 2,0 oder < 4 Her-2/neu-Signale pro Kern)
• Eine beliebige Anzahl vorheriger Therapien für metastasierten Brustkrebs ist erlaubt; Patientinnen mit schwach Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs, die eine beliebige Anzahl von endokrinen Wirkstoffen gegen metastasierenden Brustkrebs erhalten haben, sind ebenfalls geeignet
• Vorheriges Taxan ist erlaubt (solange der Patient keine Neuropathie Grad > 1 hat und innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme in die Studie keine Krankheitsprogression unter einer Taxantherapie hatte)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen
• Leukozyten >= 2.000/µl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/uL
• Blutplättchen >= 100.000/µl
• Gesamtbilirubin kleiner oder gleich der oberen Normalgrenze der Einrichtung
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (außer bei Patienten mit Lebermetastasen, bei denen AST/ALT kann < 5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts sein)
• Kreatinin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen ODER Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion von > 50 % bei Baseline-Echokardiographie oder Multi-Gated Acquisition (MUGA)-Scan
• Korrigiertes QT-Intervall (QTc) von < 480 Millisekunden
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest haben; gebärfähiges Potenzial ist definiert als sexuell aktive Patienten mit Menstruation weniger als 1 Jahr vor der Einschreibung, < 65 Jahre alt, ohne Vorgeschichte einer Oophorektomie oder Hysterektomie
• Die Auswirkungen von AT13387 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt; aus diesem Grund und weil Paclitaxel als teratogen bekannt ist; Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 3 Monate nach Abschluss der Verabreichung des Studienmedikaments eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden; angemessene Verhütung umfasst Methoden wie orale Kontrazeptiva, Doppelbarrieremethode (Kondom plus Spermizid oder Diaphragma) oder Verzicht auf Geschlechtsverkehr; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Eintritt in die Studie eine Chemotherapie erhalten haben
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis des Studienregimes andere Prüfsubstanzen erhalten
• Vorherige Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienschemas
• Patienten, bei denen sich die Toxizitäten im Zusammenhang mit der vorherigen Behandlung nicht auf Grad 1 oder weniger erholt haben (außer Alopezie)
• Kürzlicher Beginn einer knochenmodifizierenden Therapie mit einem Bisphosphonat oder Denosumab, es sei denn, sie wurde mehr als 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienschemas begonnen; Patienten, die bereits in diese Studie aufgenommen wurden, können nach der ersten Reihe von Re-Staging-Scans (>= 8 Wochen ab Zyklus 1, Tag 1) mit einer knochenmodifizierenden Therapie beginnen.
• Vorherige Therapie mit AT13387 oder einem anderen HSP90-Inhibitor
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde; Patienten mit zuvor behandelten und stabilen Hirnmetastasen sind jedoch geeignet, solange sie keine Steroide mehr benötigen, die Strahlentherapie mehr als 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienschemas abgeschlossen haben und keine Krampfanfälle oder sich verschlechternden neurologischen Symptome haben
• Vorgeschichte einer unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktion Grad 3-4 auf Paclitaxel
• Vorgeschichte von klinisch signifikanten allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie AT13387 oder Paclitaxel zurückzuführen sind
• Basierend auf der Prüferbroschüre hat AT13387 keine signifikanten Auswirkungen auf die Hemmung oder Aktivierung von Cytochrom P450 (CYP), einschließlich 1A2, 3A4, 2D6, 2C9 und 2C19 bei der halbmaximalen Hemmkonzentration (IC50) > 10 uM. Präklinische Studien zeigten, dass AT13387 nur ein bescheidener Inhibitor von P-Glykoprotein (P-gp) ist. Paclitaxel ist ein Substrat von CYP2C8 und CYP3A4. Die Verwendung von CYP2C8- und CYP3A4-Hemmern/-Induktoren ist zwar in dieser Studie nicht verboten, wird aber nach Möglichkeit nicht empfohlen; die gleichzeitige Anwendung starker CYP2C8- und CYP3A4-Hemmer/-Induktoren sollte dokumentiert und der Hauptprüfarzt (PI) der Studie vor der Dosierung benachrichtigt werden; Im Rahmen der Einschreibung/Einverständniserklärung werden die Patienten über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Betracht zieht pflanzliches Produkt
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Paclitaxel ein Klasse-D-Mittel mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist; Da nach der Behandlung der Mutter mit AT13387 und Paclitaxel ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit AT13387 und Paclitaxel behandelt wird
• Patienten, die unter hochaktiver antiretroviraler Therapie (HAART) positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind, werden aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit AT13387 von der Studie ausgeschlossen; außerdem besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden; geeignete Studien werden bei Patienten durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist
• Unfähigkeit, eine Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen
• Jede andere medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Studientherapie für den Patienten unsicher machen würde