Onalespib y paclitaxel en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama triple negativo avanzado

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer de mama avanzado o metastásico medible o no medible confirmado histológicamente para el cual no existen medidas curativas estándar o ya no son efectivas.

  • La enfermedad medible se define como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como >= 20 mm (>= 2 cm) con técnicas o como >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografía computarizada (TC) espiral, imágenes por resonancia magnética (IRM) o calibradores por examen clínico
• El tumor de mama primario y/o metastásico debe ser negativo para la sobreexpresión de receptores de estrógeno y progesterona; Los pacientes con expresión débil del receptor de estrógeno y/o del receptor de progesterona (< 10 % en inmunohistoquímica [IHC]) serán elegibles
• El tumor de mama primario y/o metastásico debe ser negativo para la sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (HER-2/neu) según la inmunohistoquímica (IHC) (0 o 1+, 2+ si la prueba de hibridación in situ con fluorescencia [FISH] es negativo) o FISH (relación HER2/número de copias del centrómero del cromosoma 17 [CEP17] < 2,0 o < 4 señales Her-2/neu por núcleo)
• Se permite cualquier cantidad de terapias previas para el cáncer de mama metastásico; También serán elegibles las pacientes con cáncer de mama débilmente positivo para el receptor de estrógeno que recibieron cualquier número de agentes endocrinos para el cáncer de mama metastásico.
• Se permite taxano previo (siempre que el paciente no experimente neuropatía de grado > 1 y no tenga antecedentes de progresión de la enfermedad en una terapia con taxano dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción en el estudio)
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperanza de vida de más de 12 semanas
• Leucocitos >= 2.000/ul
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/uL
• Plaquetas >= 100.000/ul
• Bilirrubina total inferior o igual al límite superior normal de la institución
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa sérica de glutamato piruvato [SGPT]) = < 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad (excepto para pacientes con metástasis hepáticas en quienes AST/ALT puede ser < 5 x límite superior institucional de lo normal)
• Creatinina dentro de los límites institucionales normales O aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo de > 50 % en la ecocardiografía de referencia o en la exploración de adquisición multi-gated (MUGA)
• Intervalo QT corregido (QTc) de < 480 milisegundos
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección; El potencial fértil se define como pacientes sexualmente activas con menstruación menos de 1 año antes de la inscripción, < 65 años de edad, sin antecedentes de ovariectomía o histerectomía.
• Se desconocen los efectos de AT13387 en el feto humano en desarrollo; por esta razón y porque se sabe que el paclitaxel es teratogénico; las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 3 meses después de completar la administración del tratamiento del estudio; la anticoncepción adecuada incluye métodos como los anticonceptivos orales, el método de doble barrera (preservativo más espermicida o diafragma) o la abstención de las relaciones sexuales; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación dentro de las 4 semanas o 5 semividas (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del régimen del estudio
• Radioterapia previa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del régimen del estudio
• Pacientes en quienes las toxicidades relacionadas con el tratamiento previo no se han recuperado a grado 1 o menos (excepto por alopecia)
• Inicio reciente de terapia de modificación ósea con un bisfosfonato o denosumab, a menos que haya comenzado más de 4 semanas antes de la primera dosis del régimen del estudio; los pacientes que ya están inscritos en este estudio pueden iniciar la terapia de modificación ósea después del primer conjunto de exploraciones de reestadificación (>= 8 semanas desde el ciclo 1, día 1)
• Terapia previa con AT13387 u otro inhibidor de HSP90
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo; sin embargo, los pacientes con metástasis cerebrales estables y previamente tratadas son elegibles siempre y cuando ya no requieran esteroides, hayan completado la radioterapia más de 2 semanas antes de la primera dosis del régimen del estudio y no tengan convulsiones o empeoramiento de los síntomas neurológicos.
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata de grado 3-4 al paclitaxel
• Antecedentes de reacciones alérgicas clínicamente significativas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a AT13387 o paclitaxel
• Según el folleto del investigador, AT13387 no tiene efectos significativos sobre la inhibición o activación del citocromo P450 (CYP), incluidos 1A2, 3A4, 2D6, 2C9 y 2C19 a la mitad de la concentración inhibitoria máxima (IC50) > 10 uM. Los estudios preclínicos indicaron que AT13387 es solo un inhibidor moderado de la glicoproteína P (P-gp). Paclitaxel es un sustrato de CYP2C8 y CYP3A4. El uso de inhibidores/inductores de CYP2C8 y CYP3A4, si bien no está prohibido en este estudio, se desaconseja siempre que sea factible; se debe documentar el uso simultáneo de inhibidores/inductores potentes de CYP2C8 y CYP3A4 y se debe notificar al investigador principal (PI) del estudio antes de administrar la dosis; Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará a los pacientes sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque el paclitaxel es un agente de clase D con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos; Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con AT13387 y paclitaxel, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con AT13387 y paclitaxel.
• Los pacientes que sean positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) serán excluidos del estudio debido a la posibilidad de interacciones farmacocinéticas con AT13387; además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea; se llevarán a cabo estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado
• Incapacidad para comprender y firmar el consentimiento informado.
• Cualquier otra afección médica o psiquiátrica que, en opinión del investigador, haría que la terapia del estudio fuera insegura para el paciente.