Onalespib et Paclitaxel dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif avancé

Critère d'intégration:

• Les patientes doivent avoir un cancer du sein avancé ou métastatique mesurable ou non mesurable confirmé histologiquement pour lequel les mesures curatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces

  • La maladie mesurable est définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme >= 20 mm (>= 2 cm) avec des techniques ou comme >= 10 mm (>= 1 cm) avec tomodensitométrie (TDM) en spirale, imagerie par résonance magnétique (IRM) ou étriers par examen clinique
• La tumeur mammaire primaire et/ou métastatique doit être négative pour la surexpression des récepteurs des œstrogènes et de la progestérone ; les patients présentant une faible expression des récepteurs des œstrogènes et/ou des récepteurs de la progestérone (< 10 % en immunohistochimie [IHC]) seront éligibles
• La tumeur mammaire primaire et/ou métastatique doit être négative pour la surexpression du récepteur du facteur de croissance épidermique humain (HER-2/neu) sur la base de l'immunohistochimie (IHC) (0 ou 1+, 2+ si test d'hybridation in situ par fluorescence [FISH] est négatif) ou FISH (ratio HER2/nombre de copies du centromère du chromosome 17 [CEP17] < 2,0 ou < 4 signaux Her-2/neu par noyau)
• N'importe quel nombre de traitements antérieurs pour le cancer du sein métastatique est autorisé ; les patientes atteintes d'un cancer du sein faiblement positif aux récepteurs des œstrogènes qui ont reçu n'importe quel nombre d'agents endocriniens pour le cancer du sein métastatique seront également éligibles
• Le taxane antérieur est autorisé (tant que le patient ne présente pas de neuropathie de grade> 1 et n'a pas d'antécédents de progression de la maladie sous traitement par taxane dans les 3 mois précédant l'inscription à l'étude)
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Espérance de vie supérieure à 12 semaines
• Leucocytes >= 2 000/uL
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1 500/uL
• Plaquettes >= 100 000/uL
• Bilirubine totale inférieure ou égale à la limite supérieure de la normale de l'établissement
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x la limite supérieure de la normale institutionnelle (sauf pour les patients présentant des métastases hépatiques chez lesquels AST/ALT peut être < 5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale)
• Créatinine dans les limites institutionnelles normales OU clairance de la créatinine >= 50 ml/min pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche > 50 % sur l'échocardiographie de référence ou l'acquisition multi-fenêtres (MUGA)
• Intervalle QT corrigé (QTc) de < 480 millisecondes
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage ; le potentiel de procréation est défini comme des patientes sexuellement actives ayant des règles moins d'un an avant l'inscription, < 65 ans, n'ayant aucun antécédent d'ovariectomie ou d'hystérectomie
• Les effets de l'AT13387 sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; pour cette raison et parce que le paclitaxel est connu pour être tératogène ; les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 3 mois après la fin de l'administration du traitement à l'étude ; une contraception adéquate comprend des méthodes telles que les contraceptifs oraux, la méthode à double barrière (préservatif plus spermicide ou diaphragme) ou l'abstention de rapports sexuels ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• - Patients ayant subi une chimiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude
• - Patients recevant tout autre agent expérimental dans les 4 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant la première dose du schéma thérapeutique à l'étude
• Radiothérapie antérieure dans les 2 semaines précédant la première dose du schéma thérapeutique à l'étude
• Patients chez qui les toxicités liées au traitement antérieur n'ont pas récupéré au grade 1 ou moins (sauf pour l'alopécie)
• Début récent d'un traitement de modification osseuse avec un bisphosphonate ou du dénosumab, sauf s'il a été commencé plus de 4 semaines avant la première dose du schéma thérapeutique à l'étude ; les patients qui sont déjà inscrits dans cette étude peuvent commencer une thérapie de modification osseuse après la première série d'examens de re-stadification (>= 8 semaines à partir du cycle 1, jour 1)
• Traitement antérieur avec AT13387 ou un autre inhibiteur de HSP90
• Les patients présentant des métastases cérébrales connues doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres ; cependant, les patients avec des métastases cérébrales précédemment traitées et stables sont éligibles tant qu'ils n'ont plus besoin de stéroïdes, ont terminé la radiothérapie plus de 2 semaines avant la première dose du schéma thérapeutique à l'étude et n'ont pas de convulsions ni d'aggravation des symptômes neurologiques
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate de grade 3-4 au paclitaxel
• Antécédents de réactions allergiques cliniquement significatives attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'AT13387 ou au paclitaxel
• D'après la brochure de l'investigateur, l'AT13387 n'a aucun effet significatif sur l'inhibition ou l'activation du cytochrome P450 (CYP), y compris 1A2, 3A4, 2D6, 2C9 et 2C19 à la concentration inhibitrice demi-maximale (IC50) > 10 uM. Des études précliniques ont indiqué que l'AT13387 n'est qu'un modeste inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp). Le paclitaxel est un substrat du CYP2C8 et du CYP3A4. L'utilisation d'inhibiteurs/inducteurs du CYP2C8 et du CYP3A4, bien qu'elle ne soit pas interdite dans cette étude, est déconseillée dans la mesure du possible ; l'utilisation simultanée d'inhibiteurs/inducteurs puissants du CYP2C8 et du CYP3A4 doit être documentée et l'investigateur principal (PI) de l'étude doit être informé avant l'administration ; dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, les patients seront conseillés sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le paclitaxel est un agent de classe D avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par AT13387 et paclitaxel, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par AT13387 et paclitaxel
• Les patients positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral hautement actif (HAART) seront exclus de l'étude en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec l'AT13387 ; en outre, ces patients sont exposés à un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire ; des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant un traitement antirétroviral combiné, le cas échéant
• Incapacité à comprendre et à signer un consentement éclairé
• Toute autre condition médicale ou psychiatrique qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait la thérapie à l'étude dangereuse pour le patient