Onalespib e Paclitaxel no tratamento de pacientes com câncer de mama triplo negativo avançado

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter câncer de mama avançado ou metastático mensurável ou não mensurável confirmado histologicamente para o qual medidas curativas padrão não existem ou não são mais eficazes

  • Doença mensurável é definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm (>= 2 cm) com técnicas ou como >= 10 mm (>= 1 cm) com tomografia computadorizada (TC) espiral, ressonância magnética (MRI) ou paquímetros por exame clínico
• Tumor de mama primário e/ou metastático deve ser negativo para superexpressão de receptores de estrogênio e progesterona; pacientes com expressão fraca de receptor de estrogênio e/ou receptor de progesterona (< 10% na imuno-histoquímica [IHC]) serão elegíveis
• O tumor de mama primário e/ou metastático deve ser negativo para a superexpressão do receptor do fator de crescimento epidérmico humano (HER-2/neu) com base na imunohistoquímica (IHC) (0 ou 1+, 2+ se o teste de hibridação in situ fluorescente [FISH] é negativo) ou FISH (relação HER2/número de cópias do centrômero do cromossomo 17 [CEP17] < 2,0 ou < 4 sinais Her-2/neu por núcleo)
• Qualquer número de terapias anteriores para câncer de mama metastático é permitido; pacientes com câncer de mama fracamente positivo para receptor de estrogênio que receberam qualquer número de agentes endócrinos para câncer de mama metastático também serão elegíveis
• O taxano anterior é permitido (desde que o paciente não apresente neuropatia de grau > 1 e não tenha histórico de progressão da doença em uma terapia com taxano nos 3 meses anteriores à inscrição no estudo)
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Expectativa de vida superior a 12 semanas
• Leucócitos >= 2.000/uL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/uL
• Plaquetas >= 100.000/uL
• Bilirrubina total menor ou igual ao limite superior normal da instituição
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x limite superior institucional do normal (exceto para pacientes com metástases hepáticas nos quais AST/ALT pode ser < 5 x limite superior institucional do normal)
• Creatinina dentro dos limites institucionais normais OU depuração de creatinina >= 50 mL/min para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo > 50% na ecocardiografia basal ou aquisição multi-gated (MUGA)
• Intervalo QT corrigido (QTc) de < 480 milissegundos
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na triagem; o potencial para engravidar é definido como pacientes sexualmente ativas com menstruação menos de 1 ano antes da inscrição, < 65 anos de idade, sem histórico de ooforectomia ou histerectomia
• Os efeitos do AT13387 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão e porque o paclitaxel é conhecido por ser teratogênico; mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e 3 meses após a conclusão da administração do tratamento do estudo; a contracepção adequada inclui métodos como contraceptivos orais, método de dupla barreira (preservativo mais espermicida ou diafragma) ou abstenção de relações sexuais; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes da primeira dose do regime do estudo
• Radioterapia prévia dentro de 2 semanas antes da primeira dose do regime de estudo
• Pacientes nos quais as toxicidades relacionadas ao tratamento anterior não se recuperaram para grau 1 ou menos (exceto para alopecia)
• Início recente de terapia de modificação óssea com um bisfosfonato ou denosumabe, a menos que tenha sido iniciado mais de 4 semanas antes da primeira dose do regime de estudo; os pacientes que já estão inscritos neste estudo podem iniciar a terapia de modificação óssea após o primeiro conjunto de varreduras de reestadiamento (>= 8 semanas do ciclo 1, dia 1)
• Terapia prévia com AT13387 ou outro inibidor de HSP90
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste estudo clínico devido ao seu prognóstico ruim e porque frequentemente desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos; no entanto, pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas e estáveis ​​são elegíveis, desde que não precisem mais de esteróides, concluíram a radioterapia mais de 2 semanas antes da primeira dose do regime de estudo e não apresentam convulsões ou piora dos sintomas neurológicos
• História de reação de hipersensibilidade imediata de grau 3-4 ao paclitaxel
• História de reações alérgicas clinicamente significativas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a AT13387 ou paclitaxel
• Com base no folheto do investigador, AT13387 não tem efeitos significativos na inibição ou ativação do citocromo P450 (CYP), incluindo 1A2, 3A4, 2D6, 2C9 e 2C19 na metade da concentração inibitória máxima (IC50) > 10 uM. Estudos pré-clínicos indicaram que o AT13387 é apenas um modesto inibidor da glicoproteína-P (P-gp). Paclitaxel é um substrato de CYP2C8 e CYP3A4. O uso de inibidores/indutores de CYP2C8 e CYP3A4, embora não seja proibido neste estudo, é desencorajado sempre que possível; o uso concomitante de fortes inibidores/indutores de CYP2C8 e CYP3A4 deve ser documentado e o investigador principal (PI) do estudo deve ser notificado antes da dosagem; como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, os pacientes serão aconselhados sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o paclitaxel é um agente de classe D com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com AT13387 e paclitaxel, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com AT13387 e paclitaxel
• Os pacientes que são positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART) serão excluídos do estudo devido ao potencial de interações farmacocinéticas com AT13387; além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula; estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado
• Incapacidade de entender e assinar o consentimento informado
• Qualquer outra condição médica ou psiquiátrica que, na opinião do investigador, tornaria a terapia do estudo insegura para o paciente