Onalespib és Paclitaxel előrehaladott hármas negatív emlőrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag megerősített, mérhető vagy nem mérhető előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban kell szenvedniük, amelyre nem léteznek vagy már nem hatékonyak a standard gyógyító intézkedések

  • Mérhető betegségnek minősül legalább egy olyan elváltozás, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (a nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén a rövidebb tengely) legalább 20 mm-nél (>= 2 cm-nél) a hagyományos elváltozásokkal. technikákkal vagy >= 10 mm-rel (>= 1 cm) spirális komputertomográfiával (CT), mágneses rezonancia képalkotással (MRI) vagy tolómérővel klinikai vizsgálat alapján
• Az elsődleges és/vagy metasztatikus emlődaganatnak negatívnak kell lennie az ösztrogén és progeszteron receptorok túlzott expressziójára nézve; gyenge ösztrogén- és/vagy progeszteronreceptor-expressziójú betegek (<10% immunhisztokémián [IHC]) lesznek jogosultak
• Az elsődleges és/vagy metasztatikus emlődaganatnak negatívnak kell lennie a humán epidermális növekedési faktor receptor (HER-2/neu) túlzott expressziójára az immunhisztokémia (IHC) alapján (0 vagy 1+, 2+ fluoreszcens in situ hibridizációs [FISH] teszt esetén negatív) vagy FISH (HER2/a 17-es kromoszóma centromerének kópiaszáma [CEP17] aránya < 2,0 vagy < 4 Her-2/neu jel magonként)
• A metasztatikus emlőrák bármely korábbi terápiája megengedett; gyengén ösztrogénreceptor pozitív emlőrákban szenvedő betegek, akik tetszőleges számú endokrin szert kaptak áttétes emlőrák miatt, szintén jogosultak lesznek
• Korábbi taxán adása megengedett (addig, amíg a beteg nem szenved > 1. fokozatú neuropátiában, és a vizsgálatba való felvételt megelőző 3 hónapon belül nem fordult elő taxánterápia során a betegség progressziója)
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• A várható élettartam több mint 12 hét
• Leukociták >= 2000/ul
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/uL
• Vérlemezkék >= 100 000/ul
• Az összbilirubin kevesebb, mint az intézmény normálértékének felső határa, vagy egyenlő azzal
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) = < 2,5-szerese a normál intézményi felső határának (kivéve a májáttétben szenvedő betegeket, akiknél AST/ALT <5-szöröse lehet a normál intézményi felső határának)
• Kreatinin a normál intézményi határokon belül VAGY kreatinin-clearance >= 50 ml/perc azoknál a betegeknél, akiknél a kreatininszint meghaladja az intézményi normát
• A bal kamra ejekciós frakciója > 50% a kiindulási echokardiográfián vagy a többkapusos felvétel (MUGA) vizsgálaton
• Korrigált QT-intervallum (QTc) < 480 ezredmásodperc
• A fogamzóképes nőknek negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor; fogamzóképes korúnak minősülnek olyan szexuálisan aktív betegek, akiknek a menstruációja kevesebb mint 1 évvel a felvételt megelőzően, 65 évesnél fiatalabb, és akiknek a kórelőzményében nincs peteeltávolítás vagy méheltávolítás
• Az AT13387 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert; ezért és mivel a paklitaxelről ismert, hogy teratogén; a fogamzóképes korban lévő nőknek és férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a vizsgálati kezelés befejezése után 3 hónapig; a megfelelő fogamzásgátlás magában foglalja az olyan módszereket, mint az orális fogamzásgátlók, a kettős barrier módszer (óvszer plusz spermicid vagy rekeszizom), vagy a nemi közösüléstől való tartózkodás; ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik 4 héten belül kemoterápiában részesültek (nitrozoureák vagy mitomicin C esetében 6 héten belül) a vizsgálatba való belépés előtt
• Azok a betegek, akik a vizsgálati séma első adagját megelőző 4 héten vagy 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb) bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• Előzetes sugárterápia a vizsgálati séma első adagját megelőző 2 héten belül
• Betegek, akiknél a korábbi kezeléssel összefüggő toxicitás nem állt helyre 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatra (kivéve az alopecia)
• Biszfoszfonáttal vagy denosumabbal nemrégiben megkezdett csontmódosító terápia, kivéve, ha azt a vizsgálati séma első adagja előtt több mint 4 héttel kezdték meg; Azok a betegek, akiket már bevontak ebbe a vizsgálatba, megkezdhetik a csontmódosító terápiát az első stádiumba helyezési szkennelés után (>= 8 hét az 1. ciklustól, 1. nap)
• AT13387 vagy más HSP90 inhibitorral végzett korábbi kezelés
• Az ismert agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk és azért, mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését; mindazonáltal a korábban kezelt és stabil agyi áttétekkel rendelkező betegek mindaddig jogosultak, amíg már nincs szükségük szteroidra, a sugárkezelést több mint 2 héttel a vizsgálati séma első adagja előtt befejezték, és nincsenek görcsrohamaik vagy rosszabbodó neurológiai tüneteik.
• Az anamnézisben szereplő 3-4. fokozatú azonnali túlérzékenységi reakció paklitaxellel szemben
• Klinikailag jelentős allergiás reakciók, amelyek az AT13387-hez vagy a paklitaxelhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdoníthatók
• A vizsgáló brosúrája alapján az AT13387-nek nincs szignifikáns hatása a citokróm P450 (CYP) gátlására vagy aktiválására, beleértve az 1A2, 3A4, 2D6, 2C9 és 2C19-et a maximális gátlókoncentráció fele (IC50) > 10 uM. A preklinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az AT13387 csak szerény inhibitora a P-glikoproteinnek (P-gp). A paklitaxel a CYP2C8 és a CYP3A4 szubsztrátja. A CYP2C8 és CYP3A4 inhibitorok/induktorok alkalmazása ugyan nem tiltott ebben a vizsgálatban, de lehetőség szerint nem javasolt; az erős CYP2C8 és CYP3A4 inhibitorok/induktorok egyidejű alkalmazását dokumentálni kell, és a vizsgálat vezető kutatóját (PI) értesíteni kell az adagolás előtt; a beiratkozási/informált beleegyezési eljárások részeként a betegek tájékoztatást kapnak a más szerekkel való interakció kockázatairól, és arról, hogy mit kell tenni, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a paklitaxel egy D osztályú szer, amely potenciálisan teratogén vagy abortív hatást válthat ki; Mivel az anya AT13387-tel és paklitaxellel történő kezelése másodlagosan fennáll a nemkívánatos események kockázata a szoptatott csecsemőknél, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát AT13387-tel és paklitaxellel kezelik.
• Azokat a betegeket, akik humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitívak a nagyon aktív antiretrovirális terápiában (HAART), az AT13387-tel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt kizárják a vizsgálatból; ezen túlmenően ezeknél a betegeknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket; megfelelő vizsgálatokat kell végezni a kombinált antiretrovirális terápiában részesülő betegeken, ha indokolt
• Képtelenség megérteni és aláírni a tájékozott beleegyezést
• Bármilyen egyéb egészségügyi vagy pszichiátriai állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint a vizsgálati terápiát a beteg számára nem biztonságossá tenné