Kan tidigare BCG-vaccination minska tidig spädbarnsdödlighet? En randomiserad rättegång (BCGR)

Bakgrund: BCG och orala poliovacciner (OPV) vid födseln är associerade med gynnsamma ospecifika effekter, vilket minskar neonatal dödlighet med mer än vad som kan förklaras av förebyggande av målsjukdomarna. BCG rekommenderas vid födseln, men ges ofta mycket senare, särskilt på landsbygden. I två RCT i Guinea-Bissau minskade BCG vid födseln neonatal dödlighet hos barn med låg födelsevikt (<2500g; LBW) med 48% (95%CI: 18-67%) och hos barn med en födelsevikt >2500g (NBW) , OPV+BCG vs BCG var associerat med en 32% (95%CI: 0-55%) lägre dödlighet.

WHO rekommenderar hembesök strax efter födseln för att minska dödligheten, men vaccinationer ges normalt inte. Om vaccinerna verkligen har djupgående effekter på medfödd immunitet och neonatal dödlighet hos både LBW- och NBW-barn skulle många liv kunna räddas om BCG och OPV tillhandahölls tidigare. Stads- och landsbygdskluster randomiseras till hembesök med och utan vaccinationer. Alla barn som deltar i studien kommer att erbjudas rutinvacciner vid bybesök av BHP-teamet på landsbygden. I tätorten kommer BCG och OPV ges vid uppföljningsbesök om barnet ännu inte fått vaccinerna. Därmed kommer studien att ge tidigare vaccination för alla barn.

Hypotes: BCG+OPV vid födseln vid bybesök strax efter födseln kommer att minska tidig spädbarnsdödlighet med 40 %.

Metoder: Studien kommer att genomföras i Biombo, Oio och Cacheu på landsbygden i Guinea-Bissau och i sex förortsdistrikt i Guinea-Bissaus huvudstad. I Guinea-Bissau har hembesök ännu inte genomförts som en del av rutinprogrammet. Gravida kvinnor kommer att erbjudas att delta i studien vid tidpunkten för graviditetsregistreringen, som görs som en del av den rutinmässiga registreringen i landsbygds- och stadsvårds- respektive demografiska övervakningssystem. Gemenskapsnyckelinformanter eller mödrar kommer att kommunicera information om födslar till BHP-studieteamet, och en studiesköterska kommer att besöka varje nyfödd barn kort efter att en CKI eller mamma ringt, om möjligt samma dag. Kluster kommer att randomiseras för att få omedelbar vaccination av sina barn kort efter födseln eller vid det första besöket av BHP-teamet på landsbygden och vid två månader långa uppföljningsbesök i tätortsområdet.

Statistiska analyser: Den primära analysen av tidig spädbarnsdödlighet utan oavsiktlighet kommer att bedömas på en PP-analys som stratifierar för faktorer som används i randomiseringen (region, förstudiedödlighetsnivå (hög/låg)) och kön, vilket tillåter olika baslinjerisker för pojkar och flickor. För att ta hänsyn till klustring kommer vi att använda kluster-robusta variansuppskattningar.

För det primära resultatet kommer vi att använda Cox proportional hazards-modeller, stratifierade för ovan nämnda faktorer och med ålder som underliggande tidsskala. Dödsfall till följd av olyckor kommer att censureras.

Effekten av tidig vaccination kommer att bedömas för följande sekundära resultat:

• Oavsiktlig sjukhusinläggning
• Allvarlig sjuklighet (sammansatt resultat av icke-oavsiktlig dödlighet och icke-oavsiktliga sjukhusinläggningar)
• Konsultationer
• Tillväxt
• Mitten av överarmens omkrets
• Vikt för ålder z-poäng
• BCG ärrbildning
• Kostnadseffektivitet att tillhandahålla BCG och OPV vid hembesök

Baserat på tidigare data från HDSS på landsbygden i de områden där den aktuella studien kommer att genomföras, är den förväntade andelen händelser (dödsfall och sjukhusvistelse) mellan dag 1 och nästa hembesök eller 60 dagars ålder, beroende på vilket som inträffar först, 2,4 % ( opublicerade data). Andelen evenemang förväntas vara minst lika hög i tätorten. En nyligen genomförd studie i Ghana visade att tre hembesök under den första levnadsveckan för att främja viktiga nyföddavårdsmetoder och för att väga och bedöma barn med avseende på farosignaler var associerade med en 8% (-12 till 25%) minskning av neonatal dödlighet . Baserat på mortalitetsdata före rättegången från samma landsbygdskluster, mäts designeffekten till 1,43 (kvoten mellan standardfelen för de klusterjusterade/ojusterade HRs). För att erhålla 80 % kraft att upptäcka en minskning av tidig spädbarns allvarlig sjuklighet om den verkliga minskningen av BCG och OPV som ges vid hembesök är större än 40 %, måste alltså minst 6666 barn registreras.