Kann eine frühere BCG-Impfung die frühe Säuglingssterblichkeit verringern? Eine randomisierte Studie (BCGR)

Hintergrund: BCG- und orale Polio-Impfstoffe (OPV) bei der Geburt sind mit vorteilhaften unspezifischen Wirkungen verbunden, die die Sterblichkeit von Neugeborenen um mehr reduzieren, als durch die Prävention der Zielkrankheiten erklärt werden kann. BCG wird bei der Geburt empfohlen, wird aber oft viel später gegeben, besonders in ländlichen Gebieten. In zwei RCTs in Guinea-Bissau reduzierte BCG bei der Geburt die Neugeborenensterblichkeit bei Kindern mit niedrigem Geburtsgewicht (< 2500 g; LBW) um 48 % (95 % KI: 18-67 %) und bei Kindern mit einem Geburtsgewicht > 2500 g (NBW) , OPV+BCG vs. BCG war mit einer um 32 % (95 % KI: 0–55 %) geringeren Sterblichkeit assoziiert.

Die WHO empfiehlt Hausbesuche kurz nach der Geburt, um die Sterblichkeit zu reduzieren, aber Impfungen werden normalerweise nicht angeboten. Wenn die Impfstoffe tatsächlich tiefgreifende Auswirkungen auf die angeborene Immunität und die Neugeborenensterblichkeit sowohl bei LBW- als auch bei NBW-Kindern haben, könnten viele Leben gerettet werden, wenn BCG und OPV früher verabreicht würden. Städtische und ländliche Cluster werden für Hausbesuche mit und ohne Impfungen randomisiert. Allen an der Studie teilnehmenden Kindern werden bei Dorfbesuchen durch das BHP-Team im ländlichen Raum Routineimpfungen angeboten. Im Stadtgebiet werden BCG und OPV bei Nachsorgeuntersuchungen bereitgestellt, wenn das Kind die Impfung noch nicht erhalten hat. Dadurch wird die Studie eine frühere Impfung für alle Kinder ermöglichen.

Hypothese: BCG+OPV bei der Geburt bei Dorfbesuchen kurz nach der Geburt wird die frühe Säuglingssterblichkeit um 40 % senken.

Methoden: Die Studie wird in Biombo, Oio und Cacheu im ländlichen Guinea-Bissau und in sechs Vorortbezirken der Hauptstadt von Guinea-Bissau durchgeführt. In Guinea-Bissau sind Hausbesuche noch nicht Teil des Routineprogramms. Schwangeren Frauen wird die Teilnahme an der Studie zum Zeitpunkt der Schwangerschaftsregistrierung angeboten, die als Teil der Routineregistrierung in den ländlichen und städtischen Gesundheits- bzw. demografischen Überwachungssystemen durchgeführt wird. Schlüsselinformanten aus der Gemeinde oder Mütter übermitteln Informationen zu Geburten an das BHP-Studienteam, und eine Studienschwester besucht jedes neugeborene Kind kurz nach einem CKI- oder Mutterbesuch, wenn möglich noch am selben Tag. Cluster werden randomisiert, um eine sofortige Impfung ihrer Kinder kurz nach der Geburt oder beim ersten Besuch durch das BHP-Team im ländlichen Gebiet und bei Folgebesuchen nach zwei Monaten im städtischen Gebiet zu erhalten.

Statistische Analysen: Die primäre Analyse der nicht unfallbedingten Frühkindsterblichkeit wird anhand einer PP-Analyse bewertet, die nach Faktoren stratifiziert, die bei der Randomisierung (Region, Sterblichkeitsrate vor der Studie (hoch/niedrig)) und Geschlecht verwendet werden, wodurch unterschiedliche Ausgangsgefahren für berücksichtigt werden Jungen und Mädchen. Um das Clustering zu berücksichtigen, verwenden wir Cluster-robuste Varianzschätzungen.

Für das primäre Ergebnis verwenden wir Cox-Proportional-Hazards-Modelle, stratifiziert für die oben genannten Faktoren und mit dem Alter als zugrunde liegender Zeitskala. Todesfälle durch Unfälle werden zensiert.

Die Wirkung einer frühen Impfung wird für die folgenden sekundären Endpunkte bewertet:

• Nicht unfallbedingter Krankenhausaufenthalt
• Schwere Morbidität (zusammengesetztes Ergebnis aus nicht unfallbedingter Mortalität und nicht unfallbedingter Krankenhauseinweisung)
• Konsultationen
• Wachstum
• Oberarmumfang Mitte
• Gewicht-für-Alter-Z-Score
• BCG-Narben
• Kosteneffizienz der Bereitstellung von BCG und OPV bei Hausbesuchen

Basierend auf früheren Daten des ländlichen HDSS in den Gebieten, in denen die aktuelle Studie durchgeführt wird, beträgt der erwartete Anteil von Ereignissen (Todesfälle und Krankenhausaufenthalte) zwischen Tag 1 und dem nächsten Hausbesuch oder dem 60. Lebenstag, je nachdem, was zuerst eintritt, 2,4 % ( unveröffentlichte Daten). Im Stadtgebiet soll der Anteil der Veranstaltungen mindestens ebenso hoch sein. Eine kürzlich in Ghana durchgeführte Studie zeigte, dass drei Hausbesuche während der ersten Lebenswoche zur Förderung grundlegender Pflegepraktiken für Neugeborene und zum Wiegen und Beurteilen von Kindern auf Gefahrenzeichen mit einer Verringerung der Neugeborenensterblichkeit um 8 % (-12 bis 25 %) verbunden waren . Basierend auf Sterblichkeitsdaten vor der Studie aus denselben ländlichen Clustern wird der Designeffekt mit 1,43 gemessen (Quadrat des Quadrats der Standardfehler für die clusterbereinigten/unbereinigten HRs). Um also eine Aussagekraft von 80 % zu erhalten, um eine Verringerung der schweren frühkindlichen Morbidität zu erkennen, wenn die tatsächliche Verringerung von BCG und OPV bei Hausbesuchen größer als 40 % ist, müssen mindestens 6666 Kinder aufgenommen werden.