Immunologiska effekter av kompletterande monosackarider och nukleosidderivat hos patienter med ärftliga glykosyleringsstörningar

Autosomala recessiva hypomorfa funktionsförlustmutationer i fosfoglukomutas 3 (PGM3) har visats resultera i en ny medfödd störning av glykosylering (CDG) med en hyper-IgE klinisk fenotyp. PGM3 krävs för biosyntesen av uridindifosfat N-acetylglukosamin (UDP-GlcNAc), en kritisk byggsten för N- och O-kopplade glykaner, som är väsentliga för många immunvägar hos människor. PGM3-bristpatienter uppvisar minskade UDP-GlcNAc-nivåer, såväl som både cellspecifika och globala defekter i N- respektive O-kopplad glykosylering. Att förstå hur glykosyleringsdefekter resulterar i atopiska diateser och immundysreglering kommer att ge ny insikt i deras immunopatogenes. Att utveckla framgångsrika terapier för dessa patienter kan ytterligare ge nya mål eller tillvägagångssätt för behandling av allergiska sjukdomar i den allmänna befolkningen.

Patienter med andra CDG har visat dramatisk klinisk förbättring när de ges oralt tillskott med mannos och fukos. Bland våra patienter med PGM3-brist normaliserade in vitro-tillskott med det icke-diabetogena aminosockret N-acetylglukosamin (GlcNAc) intracellulär UDP-GlcNAc och yt-CTLA-4-uttryck. Vi föreslår därför en explorativ studie för att ge upp till 50 patienter exogent GlcNAc och triacetyluridin med syftet att bedöma effekterna på immunfunktionen och förändringar i cellulära glykosyleringsmönster. Vi kommer att börja med PGM3-patienter som själv kommer att administrera sekventiella, eskalerande doser av oralt GlcNAc och uridin (UMP eller TAU). Med tanke på våra preliminära in vitro-data antar vi att tillskott kommer att ge tillräckligt med substrat för att främja ökad UDP-GlcNAc, återställa N- och O-kopplade glykaner och förbättra immunfunktionen hos patienter med PGM3-brist.

Patienterna kommer att administrera oralt GlcNAc själv 3 gånger per dag med början på 12,5 mg/kg/dag och öka dosen varannan vecka. När en maximal tolererad dos har hittats (mindre än eller lika med 100 mg/kg/dag), kommer GlcNAc-tillskott att fortsätta i 6 veckor, då vi kommer att lägga till oral uridin. Vi kommer att titrera uridin för att hitta dess maximala tolererade dos

(mindre än eller lika med 200 mg/kg/dag) och fortsätt med dubbla doser i ytterligare 12 veckor. Om det vid slutet av denna tidsperiod inte har skett någon förändring i det absoluta antalet lymfocyter, kommer tillskottet att avbrytas. Kosttillskotten som ska användas i denna studie har mycket låg toxicitet och har tolererats väl i studier av patienter med kolit, galaktosemi, Alzheimers sjukdom, multipel skleros och vid behandling av överdosering av 5-fluorouracil.