Täydentävien monosakkaridi- ja nukleosidijohdannaisten immunologiset vaikutukset potilailla, joilla on perinnöllisiä glykosylaatiohäiriöitä

Autosomaalisten resessiivisten hypomorfisten funktion menetysmutaatioiden on osoitettu johtavan uuteen synnynnäiseen glykosylaatiohäiriöön (CDG), jolla on kliininen hyper-IgE-fenotyyppi. PGM3:a tarvitaan uridiinidifosfaatti-N-asetyyliglukosamiinin (UDP-GlcNAc) biosynteesiin, joka on kriittinen rakennuspalikka N- ja O-kytketyille glykaaneille, jotka ovat välttämättömiä monille ihmisen immuunireiteille. PGM3-puutteellisilla potilailla on alentuneet UDP-GlcNAc-tasot, samoin kuin sekä soluspesifisiä että globaaleja vikoja N- ja O-kytketyssä glykosylaatiossa, vastaavasti. Ymmärtäminen siitä, kuinka glykosylaatiovirheet johtavat atooppisiin diateeseihin ja immuunijärjestelmän häiriöihin, antaa uudenlaisen käsityksen niiden immunopatogeneesistä. Menestyksekkäiden hoitojen kehittäminen näille potilaille voi tarjota uusia tavoitteita tai lähestymistapoja allergisten sairauksien hoitoon yleisessä väestössä.

Potilaat, joilla on muita CDG-tautia, ovat osoittaneet dramaattista kliinistä paranemista, kun heille on annettu suun kautta mannoosia ja fukoosia. Potilaillamme, joilla oli PGM3-puutos, in vitro -lisäys ei-diabetogeenisellä amino-sokeri-N-asetyyliglukosamiinilla (GlcNAc) normalisoi solunsisäisen UDP-GlcNAc:n ja pinnan CTLA-4:n ilmentymisen. Siksi ehdotamme esiselvittävää tutkimusta, jonka tarkoituksena on tarjota jopa 50 potilaalle, joilla on eksogeeninen GlcNAc ja triasetyyliuridiini. Tavoitteena on arvioida vaikutukset immuunitoimintaan ja muutoksia solujen glykosylaatiokuvioissa. Aloitamme PGM3-potilailla, jotka antavat itse peräkkäisiä, kasvavia annoksia oraalista GlcNAc:ta ja uridiinia (UMP tai TAU). Alustavien in vitro -tietojemme perusteella oletamme, että lisäravinteet tarjoavat riittävästi substraattia edistämään UDP-GlcNAc:n lisääntymistä, palauttamaan N- ja O-kytkettyjä glykaaneja ja parantamaan immuunitoimintaa potilailla, joilla on PGM3-puutos.

Potilaat antavat itse suun kautta GlcNAc:ta 3 kertaa päivässä alkaen annoksesta 12,5 mg/kg/vrk ja lisäämällä annosta 2 viikon välein. Kun suurin siedetty annos on löydetty (vähemmän tai yhtä suuri kuin 100 mg/kg/vrk), GlcNAc-lisähoitoa jatketaan 6 viikkoa, jolloin lisäämme suun kautta otettavaa uridiinia. Titraamme uridiinia löytääksemme sen suurimman siedetyn annoksen

(vähemmän tai yhtä suuri kuin 200 mg/kg/vrk) ja jatka kaksoisannostusta vielä 12 viikon ajan. Jos tämän ajanjakson lopussa absoluuttisessa lymfosyyttimäärässä ei ole tapahtunut muutosta, täydennys lopetetaan. Tässä tutkimuksessa käytetyillä ravintolisillä on erittäin alhainen toksisuus, ja ne ovat olleet hyvin siedettyjä tutkimuksissa potilailla, joilla on paksusuolentulehdus, galaktosemia, Alzheimerin tauti, multippeliskleroosi ja 5-fluorourasiilin yliannostuksen hoidossa.