Effetti immunologici dei derivati ​​monosaccaridici e nucleosidici supplementari nei pazienti con disturbi ereditari della glicosilazione

È stato dimostrato che le mutazioni autosomiche recessive ipomorfiche con perdita di funzione nella fosfoglucomutasi 3 (PGM3) provocano un nuovo disturbo congenito della glicosilazione (CDG) che si presenta con un fenotipo clinico iper-IgE. PGM3 è necessario per la biosintesi dell'uridina difosfato N-acetilglucosamina (UDP-GlcNAc), un elemento fondamentale per i glicani legati a N e O, che sono essenziali per molte vie immunitarie nell'uomo. I pazienti con deficienza di PGM3 mostrano livelli ridotti di UDP-GlcNAc, nonché difetti sia specifici delle cellule che globali nella glicosilazione N- e O-linked, rispettivamente. Comprendere in che modo i difetti di glicosilazione provocano diatesi atopiche e disregolazione immunitaria fornirà nuove informazioni sulla loro immunopatogenesi. Lo sviluppo di terapie di successo in questi pazienti può inoltre fornire nuovi bersagli o approcci al trattamento delle malattie allergiche nella popolazione generale.

I pazienti con altri CDG hanno mostrato un notevole miglioramento clinico quando hanno ricevuto un'integrazione orale con mannosio e fucosio. Tra i nostri pazienti con deficit di PGM3, l'integrazione in vitro con l'ammino-zucchero non diabetogeno N-acetilglucosamina (GlcNAc) ha normalizzato l'UDP-GlcNAc intracellulare e l'espressione di CTLA-4 di superficie. Proponiamo quindi uno studio esplorativo per fornire fino a 50 pazienti con GlcNAc esogeno e triacetiluridina con l'obiettivo di valutare gli effetti sulla funzione immunitaria e i cambiamenti nei modelli di glicosilazione cellulare. Inizieremo con i pazienti con PGM3 che si autosomministrano dosi sequenziali e crescenti di GlcNAc orale e uridina (UMP o TAU). Dati i nostri dati preliminari in vitro, ipotizziamo che l'integrazione fornirà un substrato sufficiente per promuovere l'aumento di UDP-GlcNAc, ripristinare i glicani N e O e migliorare la funzione immunitaria nei pazienti con deficienza di PGM3.

I pazienti autosomministrano GlcNAc per via orale 3 volte al giorno iniziando con 12,5 mg/kg/die e aumentando la dose ogni 2 settimane. Una volta trovata una dose massima tollerata (inferiore o uguale a 100 mg/kg/giorno), l'integrazione con GlcNAc continuerà per 6 settimane, a quel punto aggiungeremo uridina orale. Titoleremo l'uridina per trovare la sua dose massima tollerata

(inferiore o uguale a 200 mg/kg/giorno) e continuare la doppia somministrazione per altre 12 settimane. Se alla fine di questo periodo di tempo non si è verificato alcun cambiamento nella conta assoluta dei linfociti, l'integrazione verrà interrotta. Gli integratori alimentari da utilizzare in questo studio hanno una tossicità molto bassa e sono stati ben tollerati in studi su pazienti con colite, galattosemia, Alzheimer, sclerosi multipla e nel trattamento del sovradosaggio di 5-fluorouracile.