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Immunologische Wirkungen von ergänzenden Monosaccharid- und Nukleosidderivaten bei Patienten mit erblichen Glykosylierungsstörungen

30. Juni 2017 aktualisiert von: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Hintergrund:

- Eine angeborene Glykosylierungsstörung (CDG) betrifft die Zellen, aus denen die Organe und Gewebe bestehen. In diesen Zellen binden Zuckermoleküle nicht richtig an andere Moleküle, die die Grundbausteine ​​der Zellen sind. Zuckerveränderungen, die bei Menschen mit CDGs beobachtet werden, können zu Allergien führen und die Fähigkeit der Menschen, Infektionen zu bekämpfen, verändern. Forscher wollen sehen, ob ein Zuckerergänzungsmittel namens N-Acetylglucosamin Menschen mit CDGs helfen kann, die nachweisbare Veränderungen in ihrem Immunsystem haben.

Zielsetzung:

- Um zu sehen, ob N-Acetylglucosamin den Zellen bei Menschen mit CDG helfen kann, gesund zu funktionieren.

Teilnahmeberechtigung:

- Personen im Alter von mindestens 2 Jahren mit einer CDG und Veränderungen des Immunsystems.

Design:

  • Die Teilnehmer werden mit einer körperlichen Untersuchung, Anamnese und Bluttests untersucht.
  • Einen Monat später werden die Teilnehmer die Bluttests aus dem Screening-Besuch wiederholen. Blut wird an 2 verschiedenen Tagen in derselben Woche abgenommen.
  • Die Teilnehmer erhalten N-Acetylglucosamin-Ergänzungen und Anweisungen zur Einnahme. N-Acetylglucosamin ist ein Pulver, das Speisen oder Getränken zugesetzt werden kann.
  • Die Teilnehmer werden während der Studie jeden Monat einer körperlichen Untersuchung und Blutuntersuchungen unterzogen.
  • Nach etwa 4-monatiger Einnahme von N-Acetylglucosamin werden bei den Teilnehmern weitere Blutuntersuchungen durchgeführt. Sie erhalten mehr N-Acetylglucosamin-Ergänzungen und eine Nukleosid-Ergänzung. Die zweite Ergänzung kann ein Pulver oder eine Tablette sein, die zerkleinert und dem Essen zugesetzt werden können. Die Teilnehmer nehmen beide Nahrungsergänzungsmittel 5 Monate lang ein.
  • Nach etwa 10 Monaten in der Studie erhalten die Teilnehmer in derselben Woche 2 weitere Besuche für dieselben Bluttests.

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Es wurde gezeigt, dass autosomal-rezessive hypomorphe Funktionsverlust-Mutationen in Phosphoglucomutase 3 (PGM3) zu einer neuartigen angeborenen Störung der Glykosylierung (CDG) führen, die sich mit einem klinischen Hyper-IgE-Phänotyp präsentiert. PGM3 wird für die Biosynthese von Uridindiphosphat-N-Acetylglucosamin (UDP-GlcNAc) benötigt, einem kritischen Baustein für N- und O-verknüpfte Glykane, die für viele Immunwege beim Menschen essentiell sind. Patienten mit PGM3-Mangel weisen verringerte UDP-GlcNAc-Spiegel sowie sowohl zellspezifische als auch globale Defekte in der N- bzw. O-gebundenen Glykosylierung auf. Das Verständnis, wie Glykosylierungsdefekte zu atopischen Diathesen und Immundysregulation führen, wird neue Einblicke in ihre Immunpathogenese liefern. Die Entwicklung erfolgreicher Therapien bei diesen Patienten kann ferner neue Ziele oder Ansätze für die Behandlung von allergischen Erkrankungen in der Allgemeinbevölkerung liefern.

Patienten mit anderen CDGs zeigten eine dramatische klinische Verbesserung, wenn sie eine orale Supplementierung mit Mannose und Fucose erhielten. Bei unseren Patienten mit PGM3-Mangel normalisierte die In-vitro-Ergänzung mit dem nicht-diabetogenen Aminozucker N-Acetylglucosamin (GlcNAc) die intrazelluläre UDP-GlcNAc- und Oberflächen-CTLA-4-Expression. Wir schlagen daher eine explorative Studie vor, um bis zu 50 Patienten mit exogenem GlcNAc und Triacetyluridin zu versorgen, mit dem Ziel, die Auswirkungen auf die Immunfunktion und Veränderungen der zellulären Glykosylierungsmuster zu bewerten. Wir beginnen mit PGM3-Patienten, die sich sequentielle, eskalierende Dosen von oralem GlcNAc und Uridin (UMP oder TAU) selbst verabreichen. Angesichts unserer vorläufigen In-vitro-Daten stellen wir die Hypothese auf, dass eine Supplementierung ausreichend Substrat liefern wird, um einen Anstieg von UDP-GlcNAc zu fördern, N- und O-gebundene Glykane wiederherzustellen und die Immunfunktion bei Patienten mit PGM3-Mangel zu verbessern.

Die Patienten verabreichen sich selbst dreimal täglich orales GlcNAc, beginnend mit 12,5 mg/kg/Tag und Erhöhung der Dosis alle 2 Wochen. Sobald eine maximal tolerierte Dosis gefunden wurde (weniger als oder gleich 100 mg/kg/Tag), wird die GlcNAc-Supplementierung für 6 Wochen fortgesetzt, zu diesem Zeitpunkt fügen wir orales Uridin hinzu. Wir werden Uridin titrieren, um seine maximal tolerierte Dosis zu finden

(weniger als oder gleich 200 mg/kg/Tag) und die duale Gabe für weitere 12 Wochen fortsetzen. Wenn am Ende dieses Zeitraums keine Änderung der absoluten Lymphozytenzahl aufgetreten ist, wird die Supplementierung beendet. Die in dieser Studie zu verwendenden Nahrungsergänzungsmittel weisen eine sehr geringe Toxizität auf und wurden in Studien an Patienten mit Colitis, Galaktosämie, Alzheimer, Multipler Sklerose und bei der Behandlung einer 5-Fluorouracil-Überdosis gut vertragen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

2

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Vereinigte Staaten, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

2 Jahre und älter (ERWACHSENE, OLDER_ADULT, KIND)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

  • EINSCHLUSSKRITERIEN:

Fächer müssen haben:

  • Alter größer oder gleich 2 Jahre
  • Ein vererbtes Syndrom mit immunologischen Anomalien und veränderter Glykosylierung, das durch klinische Tests zur Bewertung von N- und O-gebundenem Glykan durch Massenspektroskopie nachgewiesen wurde
  • Ein lokaler Arzt, der bereit ist, den Patienten während des Studienzeitraums zu begleiten
  • Bei Frauen im gebärfähigen Alter Bereitschaft zur Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode (z. B. Abstinenz, Intrauterinpessar [IUP]; orale Kontrazeptiva; Diaphragmen; oder Kondom in Kombination mit Verhütungsschaum, -gelee oder -creme; Norplant, Verhütungspflaster oder Zervixpflaster). Ring)
  • Bereitschaft zur Aufbewahrung von Proben für zukünftige Forschungszwecke, einschließlich Gentests

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

  • Schwanger, stillend oder beabsichtigt, schwanger zu werden
  • Nierenversagen oder chronische Nierenerkrankung, die eine Dialyse erfordert
  • Unkontrolliertes Asthma
  • Missbrauch von Drogen oder Alkohol, wie während der gesamten Anamnese festgestellt und beim Screening-Besuch körperlich durchgeführt
  • Aktuelle oder kürzliche Teilnahme an einem klinischen Protokoll, das eine Intervention beinhaltet, die nach Meinung des Prüfarztes die Ergebnisse der aktuellen Studie beeinflussen kann
  • Verwendung von Medikamenten, die mit N-Acetylglucosamin interagieren, einschließlich Warfarin und Medikamenten zur Behandlung von Krebs (antimitotische Chemotherapie, einschließlich Etoposid, Teniposid und Doxorubicin) und Diabetes (einschließlich Glimepirid, Glyburid, Insulin, Pioglitazon, Rosiglitazon, Chlorpropamid, Glipizid und Tolbutamid).
  • Geplante größere Operation während der Studienzeit, die eine Vollnarkose erfordert
  • Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten einem unangemessenen Risiko für die Teilnahme an der Studie aussetzt
  • Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die Notwendigkeit regelmäßiger Blutuntersuchungen zur Überwachung möglicher Nebenwirkungen der Nahrungsergänzung oder anderer wichtiger Anforderungen dieser Studie zu erfüllen.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: NON_RANDOMIZED
  • Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: 1
Dies ist eine prospektive explorative Studie zur Supplementierung von Nukleosiden und Monosacchariden und ihrer Wirkung auf immunologische Parameter bei Patienten mit Anzeichen einer veränderten Glykosylierung und immunologischen Anomalien. Bis zu 50 Probanden erhalten eskalierende Dosen von oralem Monosaccharid, bis eine maximal tolerierte Dosis gefunden und für 6 Wochen beibehalten wird. Dann wird eine Nukleosid-Supplementierung hinzugefügt und die maximal tolerierte Dosis wird für 12 Wochen fortgesetzt. Interessante Parameter werden alle 8 Wochen am NIH bewertet. Die maximale Teilnahmezeit für jedes Fach beträgt 252 Tage. Wir beginnen mit Patienten mit PGM3-Mangel, die sich selbst orales GlcNAc verabreichen, gefolgt von einer dualen Supplementierung mit GlcNAc und Uridin. Die übrigen Probanden erhalten diese Ergänzungen dann nach dem gleichen schrittweisen Vorgehen.
Arzneimittel: N-Acetylglucosamin (GlcNAc)
N-Acetylglucosamin (GlcNAc), 2-Acetamino-2-desoxy-
Arzneimittel: Uridin
Uridin-5-Monophosphat (UMP)-Dinatriumsalz ist ein wasserlösliches, farbloses, kristallines Pulver, das bei 202 °C schmilzt.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Bei Patienten mit Anzeichen einer veränderten Glykosylierung und immunologischen Anomalien, um die Wirkungen von oralen Monosacchariden und Nukleosiden zu beurteilen auf: a) Absolute Lymphozytenzahl
Zeitfenster: Monatlich
Monatlich

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Um die Wirkungen von oralen Monosacchariden und Nukleosiden zu beurteilen auf: e) Serum- und sezernierte Immunglobulinspiegel f) Lymphozytenuntergruppen, Funktion, Proliferation und Apoptose g) Funktion des angeborenen Immunsystems h) Glykosylierungsmuster von Serum und zellulären ...
Zeitfenster: Studienmitte Tag 111 und Studienende Tag 252
Studienmitte Tag 111 und Studienende Tag 252

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

30. Juni 2015

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

24. Januar 2017

Studienabschluss (Tatsächlich)

24. Januar 2017

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

28. Juli 2015

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

28. Juli 2015

Zuerst gepostet (Schätzen)

29. Juli 2015

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

2. Juli 2017

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

30. Juni 2017

Zuletzt verifiziert

24. Januar 2017

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Andere Studien-ID-Nummern

  • 150159
  • 15-I-0159

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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