Immunologiske effekter av supplerende monosakkarid- og nukleosidderivater hos pasienter med arvelige glykosyleringsforstyrrelser

Autosomale recessive hypomorfe tap av funksjonsmutasjoner i fosfoglukomutase 3 (PGM3) har vist seg å resultere i en ny medfødt glykosyleringsforstyrrelse (CDG) med en hyper-IgE klinisk fenotype. PGM3 er nødvendig for biosyntesen av uridin difosfat N-acetylglukosamin (UDP-GlcNAc), en kritisk byggestein for N- og O-koblede glykaner, som er avgjørende for mange immunveier hos mennesker. Pasienter med PGM3-mangel viser reduserte UDP-GlcNAc-nivåer, så vel som både cellespesifikke og globale defekter i henholdsvis N- og O-koblet glykosylering. Å forstå hvordan glykosyleringsdefekter resulterer i atopiske diateser og immundysregulering vil gi ny innsikt i deres immunpatogenese. Å utvikle vellykkede terapier hos disse pasientene kan ytterligere gi nye mål eller tilnærminger til behandling av allergiske sykdommer i den generelle befolkningen.

Pasienter med andre CDG har vist dramatisk klinisk forbedring når de har gitt oralt tilskudd med mannose og fucose. Blant våre pasienter med PGM3-mangel normaliserte in vitro-tilskudd med det ikke-diabetogene aminosukkeret N-acetylglukosamin (GlcNAc) intracellulær UDP-GlcNAc og overflate CTLA-4-ekspresjon. Vi foreslår derfor en utforskende studie for å gi opptil 50 pasienter eksogen GlcNAc og triacetyluridin med mål om å vurdere effektene på immunfunksjon og endringer i cellulære glykosyleringsmønstre. Vi vil begynne med PGM3-pasienter som selv skal administrere sekvensielle, eskalerende doser av oral GlcNAc og uridin (UMP eller TAU). Gitt våre foreløpige in vitro-data, antar vi at tilskudd vil gi tilstrekkelig substrat for å fremme økt UDP-GlcNAc, gjenopprette N- og O-koblede glykaner og forbedre immunfunksjonen hos pasienter med PGM3-mangel.

Pasienter vil selv-administrere oral GlcNAc 3 ganger per dag som begynner med 12,5 mg/kg/dag og øker dosen hver 2. uke. Når en maksimal tolerert dose er funnet (mindre enn eller lik 100 mg/kg/dag), vil GlcNAc-tilskuddet fortsette i 6 uker, hvoretter vi vil legge til oral uridin. Vi vil titrere uridin for å finne dens maksimalt tolererte dose

(mindre enn eller lik 200 mg/kg/dag) og fortsett dobbel dosering i ytterligere 12 uker. Hvis det ved slutten av denne tidsperioden ikke har vært noen endring i det absolutte lymfocytttallet, vil tilskuddet stoppes. Kosttilskuddene som skal brukes i denne studien har svært lav toksisitet og har blitt godt tolerert i studier av pasienter med kolitt, galaktosemi, Alzheimers, multippel sklerose og i behandling av 5-fluorouracil overdose.