A kiegészítő monoszacharidok és nukleozid származékok immunológiai hatásai öröklött glikozilációs zavarban szenvedő betegeknél
Háttér:
- A glikozilációs (CDG) veleszületett rendellenessége a szerveket és szöveteket alkotó sejteket érinti. Ezekben a sejtekben a cukormolekulák nem kapcsolódnak megfelelően más molekulákhoz, amelyek a sejtek alapvető építőkövei. A CDG-s betegeknél észlelt cukorváltozások allergiához vezethetnek, és megváltoztathatják az emberek fertőzésekkel szembeni leküzdési képességét. A kutatók azt szeretnék látni, hogy az N-acetil-glükózamin nevű cukorkiegészítő segíthet-e azoknak a CDG-s betegeknek, akiknek immunrendszerükben kimutatható változások vannak.
Célkitűzés:
- Annak megállapítása, hogy az N-acetil-glükózamin segíthet-e a sejtek egészséges működésében CDG-s betegekben.
Jogosultság:
- Azok a legalább 2 évesek, akiknél CDG és immunrendszeri változás áll fenn.
Tervezés:
- A résztvevőket fizikális vizsgálattal, kórtörténettel és vérvizsgálattal szűrik.
- Egy hónappal később a résztvevők megismétlik a szűrővizsgálaton elvégzett vérvizsgálatokat. A vérvétel ugyanazon a héten 2 különböző napon történik.
- A résztvevők N-acetil-glükózamin-kiegészítőket és használati utasításokat kapnak. Az N-acetil-glükózamin egy por, amelyet ételhez vagy italhoz adhatunk.
- A résztvevők a vizsgálat ideje alatt havonta fizikális vizsgálaton és vérvizsgálaton vesznek részt.
- Körülbelül 4 hónapig tartó N-acetil-glükózamin szedése után a résztvevőknek több vérvizsgálatot kell végezniük. Több N-acetil-glükózamin-kiegészítőt és nukleozid-kiegészítőt kapnak. A második kiegészítő lehet por vagy tabletta, amelyet össze lehet törni és az élelmiszerhez adhatunk. A résztvevők mindkét kiegészítőt 5 hónapig szedik.
- Körülbelül 10 hónapos vizsgálat után a résztvevőknek ugyanazon a héten még 2 viziten kell részt venniük ugyanazon vérvizsgálat céljából.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Kimutatták, hogy a foszfoglükomutáz 3 (PGM3) autoszomális recesszív hipomorf funkcióvesztési mutációi egy új, veleszületett glikozilációs rendellenességet (CDG) eredményeznek, amely hiper-IgE klinikai fenotípussal jár. A PGM3 szükséges az uridin-difoszfát N-acetil-glükózamin (UDP-GlcNAc) bioszintéziséhez, amely az N- és O-kapcsolt glikánok kritikus építőköve, amelyek nélkülözhetetlenek számos ember immunrendszeréhez. A PGM3-hiányos betegek csökkent UDP-GlcNAc szintet, valamint sejtspecifikus és globális hibákat mutatnak az N- és O-kapcsolt glikozilációban. Ha megértjük, hogy a glikozilációs hibák hogyan eredményeznek atópiás diatézist és immunrendszeri zavarokat, új betekintést nyerhetünk ezek immunpatogenezisébe. A sikeres terápiák kidolgozása ezeknél a betegeknél további új célokat vagy megközelítéseket jelenthet az allergiás betegségek kezelésében az általános populációban.
Más CDG-ben szenvedő betegek drámai klinikai javulást mutattak, amikor orálisan mannózt és fukózt adtak nekik. PGM3 hiányos betegeink körében a nem diabetogén aminocukor N-acetilglükózamin (GlcNAc) in vitro kiegészítése normalizálta az intracelluláris UDP-GlcNAc és a felszíni CTLA-4 expressziót. Ezért egy feltáró vizsgálatot javasolunk, amely legfeljebb 50, exogén GlcNAc-vel és triacetiluridinnel rendelkező beteget biztosít az immunfunkcióra gyakorolt hatások és a celluláris glikozilációs minták változásainak felmérésére. Kezdjük a PGM3-betegekkel, akik egymást követő, növekvő adagokban orális GlcNAc-t és uridint (UMP vagy TAU) adnak be maguknak. Előzetes in vitro adataink alapján feltételezzük, hogy a kiegészítés elegendő szubsztrátot biztosít a megnövekedett UDP-GlcNAc elősegítéséhez, az N- és O-kapcsolt glikánok helyreállításához, és javítja az immunfunkciót PGM3-hiányos betegekben.
A betegek naponta háromszor adják be maguknak az orális GlcNAc-t, kezdve 12,5 mg/ttkg/nap adaggal, és az adagot kéthetente emelik. Ha a maximális tolerálható dózist megtalálták (100 mg/kg/nap vagy azzal egyenlő), a GlcNAc pótlása 6 hétig folytatódik, ekkor szájon át uridint adunk. Titráljuk az uridint, hogy megtaláljuk a maximális tolerált dózist
(200 mg/kg/nap vagy azzal egyenlő), és folytassa a kettős adagolást további 12 hétig. Ha ezen időszak végén nem történt változás az abszolút limfocitaszámban, a kiegészítést leállítják. Az ebben a vizsgálatban használt étrend-kiegészítők nagyon alacsony toxicitásúak, és jól tolerálták őket vastagbélgyulladásban, galaktosémiában, Alzheimer-kórban, sclerosis multiplexben szenvedő betegeken, valamint 5-fluorouracil túladagolásának kezelésében.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Egyesült Államok, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
- BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:
A tantárgyaknak rendelkezniük kell:
- 2 évnél nagyobb vagy egyenlő életkor
- Immunológiai rendellenességekkel és megváltozott glikozilációval járó örökletes szindróma, amelyet az N- és O-kapcsolt glikán tömegspektroszkópiás vizsgálatával kimutatott klinikai tesztekkel
- Helyi orvos, aki hajlandó követni a beteget a vizsgálati időszak alatt
- Fogamzóképes korú nők esetében: hajlandóság egy rendkívül hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazására (pl. absztinencia, méhen belüli eszköz [IUD]; orális fogamzásgátlók; rekeszizom; vagy óvszer fogamzásgátló habbal, zselével vagy krémmel kombinálva; Norplant, fogamzásgátló tapasz vagy méhnyak gyűrű)
- Hajlandóság a minták tárolására a jövőbeli kutatásokhoz, beleértve a genetikai vizsgálatokat is
KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:
- Terhes, szoptat vagy teherbe kíván esni
- Veseelégtelenség vagy krónikus vesebetegség, amely dialízist igényel
- Kontrollálatlan asztma
- A kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélés a teljes anamnézis és a szűrővizsgálat során végzett fizikai vizsgálat alapján
- Jelenlegi vagy közelmúltbeli részvétel olyan klinikai protokollban, amely olyan beavatkozást tartalmaz, amely a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatja a jelenlegi vizsgálat eredményeit
- N-acetil-glükózaminnal kölcsönhatásba lépő gyógyszerek, beleértve a warfarint és a rák (antimitotikus kemoterápia, beleértve az etopozidot, a tenipozidot és a doxorubicint) és a cukorbetegség (beleértve a glimepiridet, gliburidot, inzulint, pioglitazont, roziglitazont, klórpropamidot és tolbutamidot) kezelésére szolgáló gyógyszerek alkalmazása.
- A vizsgálati időszakban tervezett nagy műtét, amely általános érzéstelenítést igényel
- Minden olyan állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint indokolatlan kockázatnak teszi ki a pácienst a vizsgálatban való részvétel tekintetében
- Nem hajlandó vagy nem képes megfelelni az időszakos vérvizsgálatok szükségességének a kiegészítés lehetséges mellékhatásainak vagy a tanulmány egyéb fontos követelményeinek figyelemmel kísérése érdekében.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: KEZELÉS
- Kiosztás: NON_RANDOMIZÁLT
- Beavatkozó modell: SINGLE_GROUP
- Maszkolás: EGYIK SEM
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: 1
Ez egy prospektív feltáró vizsgálat a nukleozid- és monoszacharid-kiegészítésről és annak immunológiai paraméterekre gyakorolt hatásáról olyan betegeknél, akiknél megváltozott glikoziláció és immunológiai rendellenességek mutatkoznak.
Legfeljebb 50 alany kap növekvő adag orális monoszacharidot, amíg meg nem találják a maximálisan tolerálható dózist, és 6 hétig fenntartják.
Ezután nukleozid-kiegészítést adnak hozzá, és a maximálisan tolerálható adag 12 hétig folytatódik.
Az érdeklődésre számot tartó paramétereket az NIH 8 hetente értékeli.
Az egyes tantárgyak maximális részvételi ideje 252 nap.
Kezdjük a PGM3-hiányos betegekkel, akik maguk adják be az orális GlcNAc-t, majd kettős kiegészítést kapnak GlcNAc-vel és Uridinnel.
A fennmaradó alanyok ezután megkapják ezeket a kiegészítéseket, ugyanazt a lépésenkénti megközelítést követve.
|
N-acetil-glükózamin (GlcNAc), 2-acetamino-2-dezoxi-
Az uridin-5-monofoszfát (UMP) dinátriumsó vízoldható színtelen kristályos por, amely 202 oC-on olvad.
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Időkeret |
|---|---|
|
Megváltozott glikozilációra és immunológiai rendellenességekre utaló betegeknél az orális monoszacharidok és nukleozidok hatásának felmérése a következőkre: a) Abszolút limfocitaszám
Időkeret: Havi
|
Havi
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Időkeret |
|---|---|
|
Az orális monoszacharidok és nukleozidok hatásának felmérése a következőkre: e) szérum és szekretált immunglobulinszintek f) limfocita alcsoportok, funkció, proliferáció és apoptózis g) veleszületett immunfunkció h) szérum és sejt glikozilációs mintázata...
Időkeret: Tanulás közbeni 111. nap és 252. tanulmányi nap vége
|
Tanulás közbeni 111. nap és 252. tanulmányi nap vége
|
Együttműködők és nyomozók
Publikációk és hasznos linkek
Általános kiadványok
- Holland SM, DeLeo FR, Elloumi HZ, Hsu AP, Uzel G, Brodsky N, Freeman AF, Demidowich A, Davis J, Turner ML, Anderson VL, Darnell DN, Welch PA, Kuhns DB, Frucht DM, Malech HL, Gallin JI, Kobayashi SD, Whitney AR, Voyich JM, Musser JM, Woellner C, Schaffer AA, Puck JM, Grimbacher B. STAT3 mutations in the hyper-IgE syndrome. N Engl J Med. 2007 Oct 18;357(16):1608-19. doi: 10.1056/NEJMoa073687. Epub 2007 Sep 19.
- Davis SD, Schaller J, Wedgwood RJ. Job's Syndrome. Recurrent, "cold", staphylococcal abscesses. Lancet. 1966 May 7;1(7445):1013-5. doi: 10.1016/s0140-6736(66)90119-x. No abstract available.
- Buckley RH, Wray BB, Belmaker EZ. Extreme hyperimmunoglobulinemia E and undue susceptibility to infection. Pediatrics. 1972 Jan;49(1):59-70. No abstract available.
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .