Immunologiske virkninger af supplerende monosaccharider og nukleosidderivater hos patienter med arvelige glykosyleringsforstyrrelser

Autosomale recessive hypomorfe funktionstabsmutationer i phosphoglucomutase 3 (PGM3) har vist sig at resultere i en ny medfødt glykosyleringsforstyrrelse (CDG), der præsenterer en hyper-IgE klinisk fænotype. PGM3 er påkrævet til biosyntesen af ​​uridindiphosphat N-acetylglucosamin (UDP-GlcNAc), en kritisk byggesten for N- og O-bundne glycaner, som er essentielle for mange immunbaner hos mennesker. PGM3-mangelfulde patienter udviser reducerede UDP-GlcNAc-niveauer såvel som både cellespecifikke og globale defekter i henholdsvis N- og O-bundet glycosylering. Forståelse af, hvordan glykosyleringsdefekter resulterer i atopiske diateser og immundysregulering, vil give ny indsigt i deres immunopatogenese. Udvikling af vellykkede terapier til disse patienter kan yderligere give nye mål eller tilgange til behandling af allergiske sygdomme i den generelle befolkning.

Patienter med andre CDG'er har vist dramatiske kliniske forbedringer, når de fik oralt tilskud med mannose og fucose. Blandt vores patienter med PGM3-mangel normaliserede in vitro-tilskud med det ikke-diabetogene aminosukker N-acetylglucosamin (GlcNAc) intracellulær UDP-GlcNAc og overflade CTLA-4-ekspression. Vi foreslår derfor en eksplorativ undersøgelse for at give op til 50 patienter eksogent GlcNAc og triacetyluridin med det formål at vurdere virkningerne på immunfunktionen og ændringer i cellulære glykosyleringsmønstre. Vi vil begynde med PGM3-patienter, som selv vil administrere sekventielle, eskalerende doser af oral GlcNAc og uridin (UMP eller TAU). I betragtning af vores foreløbige in vitro-data antager vi, at tilskud vil give tilstrækkeligt substrat til at fremme øget UDP-GlcNAc, genoprette N- og O-bundne glycaner og forbedre immunfunktionen hos PGM3-mangelfulde patienter.

Patienterne vil selv administrere oral GlcNAc 3 gange dagligt begyndende med 12,5 mg/kg/dag og øge dosis hver anden uge. Når en maksimal tolereret dosis er fundet (mindre end eller lig med 100 mg/kg/dag), vil GlcNAc-tilskud fortsætte i 6 uger, hvorefter vi tilføjer oral uridin. Vi vil titrere uridin for at finde dens maksimalt tolererede dosis

(mindre end eller lig med 200 mg/kg/dag) og fortsæt dobbelt dosering i yderligere 12 uger. Hvis der ved afslutningen af ​​denne tidsperiode ikke har været nogen ændring i det absolutte lymfocyttal, vil tilskud blive stoppet. De kosttilskud, der skal bruges i denne undersøgelse, har meget lav toksicitet og er blevet veltolereret i undersøgelser af patienter med colitis, galaktosæmi, Alzheimers, multipel sklerose og i behandling af 5-fluorouracil overdosis.